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妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病。發病率約5％～12％［1］。是導致孕產婦和圍產兒死亡的主要原因。對于圍產醫學的研究中，妊娠期高血壓疾病機制的研究歷來都是占絕大多數。子癇前期屬于妊娠期高血壓疾病中的一種，主要癥狀包括：高血壓、蛋白尿以及水腫，嚴重時可累及全身多個器官，在妊娠20周以后出現，大多數患者隨妊娠繼續病情加重。臨床上，子癇前期患者常由于其血壓控制不良，并發腎功能障礙、凝血功能障礙危及孕產婦生命，除以上情況還可能出現胎盤功能減退。綜合以上原因，子癇前期患者若血壓控制不平穩或出現靶器官損害則須終止妊娠，有些孕婦妊娠不足37周終止妊娠者，導致新生兒早產，早產兒肺發育不良、加之子癇前期患者新生兒體重不足，可能導致銷售額缺血缺氧性腦病，甚至可能導致新生兒死亡。子癇前期的發生被認為與胎盤相關，在胎盤娩出后，病情可被控制，甚至可以治愈。妊娠期高血壓疾病的病因及發病機制眾說紛紜，尚未明確，目前對其病因的描述主要有：血管內皮細胞損傷、子宮螺旋小動脈重鑄不足、遺傳因素、炎癥免疫過渡激活、胰島素抵抗、營養缺乏［1］。研究證明環氧合酶－2（COX－2）從多方面參與子癇前期的發病與進展，本文就COX－2在子癇前期的研究進展做一綜述。

1COX－2的生物學特性

環氧合酶又稱前列腺素內氧化酶還原酶，具有雙種活性，即環氧化酶的活性和過氧化氫酶的活性。在花生四烯酸轉化為前列腺素的酶促反應中充當關鍵性限速酶的角色。目前已經發現的COX有3種形式：結構型環氧化酶COX－1、COX－3和結構型及誘導型環氧化酶－2（COX－2），前者為管家酶，參與機體的正常生理過程和保護功能。而后者大量研究顯示在大多數正常組織中未發現，在機體受到各種物理或化學刺激后被誘導產生，進而催化產生大量的前列腺素物質與炎癥。過程為大量被刺激表達的COX－2催化花生四烯酸轉化為前列腺素，前列腺素再轉化為各類炎性介質，并通過瀑布式級聯反應參與機體各生理、病理過程。目前有較多研究證實COX－2在子癇前期患者中存在異常表達，參與子癇前期的發病過程。

2COX－2與子癇前期

2．1COX－2與炎癥、血管內皮細胞損傷和動脈粥樣硬化最近越來越多的研究顯示，母體對于妊娠都會產生炎性反應，子癇前期是由于這種炎性反應過度而導致的，無論是正常妊娠還是子癇前期患者均存在炎性反應，但是研究證實炎性物質在子癇前期組明顯多于正常組［2，3］，這可導致孕婦體內的抗氧化系統失代償。血管內皮細胞損傷是子癇前期患者血管內過度性炎癥反應的一部分［4～6］。炎癥與血管內皮損傷可導致血管痙攣引起子癇前期，內皮細胞損傷還可激活血小板及凝血因子，使孕婦的高凝狀態加重。短時間內大量形成的炎性物質可以刺激、粘附血中白細胞的分子在內皮細胞表面表達。COX－2作為前列腺素物質合成的限速酶，COX－2表達增加后，前列腺素物質增多，過多的前列腺素的產物能刺激促炎因子的產生從而增加血管滲透性、促進單核細胞粘附、巨噬細胞遷移，誘導巨噬細胞化學趨附性，引起子癇前期的全身過渡炎癥和內皮細胞損傷。Meekins等研究［7］證實，正常孕婦及子癇前期孕婦胎盤螺旋小動脈都有動脈粥樣硬化，歐陽艷瓊等的研究發現子癇前期患者胎盤重存在動脈粥樣硬化，COX－2與動脈粥樣硬化的發生相關。妊娠期高血壓疾病患者動脈粥樣硬化更普遍、更廣泛。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，由炎性因子介導。前列腺素是重要的組織源性炎性介質。被認為參加了子癇前期的病例生理過程。COX－2表達增多后，炎性物質增多，導致胎盤螺旋動脈粥樣硬化，導致胎盤發育及循環功能障礙造成胎兒營養供給和利用障礙。

2．2COX－2與E－鈣黏蛋白在妊娠過程中，胎盤需要重建已適應母體和胎兒的發育，正常的妊娠過程中，胎盤與子宮內膜相連接，使產婦胎盤血管的血流量增多，給予胎兒更多生長所必須的物質。因此胎盤侵入母體的過程與胎盤的形態和功能起到關鍵性的作用。胎盤侵襲力減弱會引起胎盤著床過淺，引起胎盤血液循環阻力加大，影響胎兒的血供，循環缺氧產生的因子會進一步加重子癇前期。腫瘤研究證實E－cadherin與腫瘤的侵襲能力、遠處轉移相關，因為腫瘤細胞的侵襲過程與滋養細胞的侵襲過程相似，所以出現了E－cadherin在子癇前期的研究。而且目前在子癇前期研究［8，9］中證實E－cadherin可以影響胎盤滋養細胞的侵襲力，導致胎盤淺著床，引起子癇前期。在許多惡性腫瘤中，COX－2與E－cadherin均有異常表達，且二者異常表達存在相關性，并且這種異常表達與浸潤轉移調控和信息傳導調控相關。滋養細胞的侵蝕性與腫瘤的侵襲過程十分相似。因此在子癇前期中也出現了COX－2與E鈣粘蛋白相關研究。有研究證實子癇前期患者胎盤中COX－2和E－cadherin的表達與新生兒體重呈相關的結論，推測子癇前期患者可能由于COX－2和E－cadherin的異常高表達，致滋養層沒有侵蝕胎盤床的全部螺旋動脈，致部分螺旋動脈有較大血管阻力，胎盤更容易缺血缺氧，以致胎兒供血供氧減少，容易造成新生兒體重較低。經COX－2作為關鍵酶合成的前列腺素物質，對子宮血管的通透性和胚胎種植時血管發生有很重要的作用，植入時血管發生減少與COX－2減少有關［10］，子癇前期患者胎盤滋養細胞中有E－cadher－in的強表達，會限制滋養細胞的侵襲，使胎盤淺著床，COX－2的表達下降，進一步使滋養細胞的侵襲能力下降，加重子癇前期患者的病情。雖然COX－2和E－cadherin在腫瘤方面研究已經較為成熟，但二者在妊娠期高血壓疾病方面的相關性研究還屬于新領域，尚未明確二者間的作用機制。

2．3COX－2與信號轉導通路過氧化物酶增殖物受體（PPAR）是一組核轉錄因子，參與COX－2表達的控制，其與相應的配體結合后，被激活才能執行其功能，PPAR包括α，β，γ三種亞型。其中γ亞型功能最多且最復雜。PPAR－γ與配體結合，被激活后可執行多種生物功能，包括脂肪和碳水化合物的新陳代謝，細胞的增殖和分化，以及炎癥的各種角色，它們被認為是治療與生活行為相關疾病的靶點。有研究證實其與胎盤發育及胎兒生長等相關。Barak等的研究［11］最早證實PPAR－γ與妊娠有關，此研究證實胎盤的發育必須要有PPAR－γ的存在。Asami，Miyagishi等［12］在鼠的研究表明PPAR－γ在胎盤形成中起重要作用。

Fournior等研究發現，在早孕期的胎盤中，PPAR－γ主要在滋養細胞表達，與滋養細胞浸潤有關，所以推測PPAR－γ可能參與了妊娠早期滋養細胞浸潤的調節［13，14］。李淑娟［15］等研究顯示，在胚胎植入期，細胞滋養細胞PPAR－γ蛋白及其mRNA表達水平從早孕早期組到早孕晚期組呈下降趨勢，而胎盤形成時細胞滋養細胞浸潤能力逐漸增強。這表示PPAR－γ可能參與對細胞滋養細胞浸潤能力的控制，而且這種控制可能是下調細胞滋養細胞浸潤的能力。前列腺素的代謝產物15－脫氧前列腺素J2（15d－PGJ2）是PPAR－γ的天然配體［16］，而COX－2是前列腺素合成的關鍵酶，所以COX－2上調可以使PPAR－γ所調配和控制的反應放大。研究證實PG與PPAR－γ結合后形成PPAR－γ／RXR二聚體，PPAR－γ／RXR二聚體可作為控制人細胞滋養層分化和侵入的轉錄水平調控因子，調控進而調節細胞滋養層分化及侵入等過程，而COX－2是PG合成的限速酶。在配體的調控下，PPAR－γ的表達異常，可能改變細胞滋養細胞浸潤而發生妊娠相關的疾病，如子癇前期。同時有研究證實COX－2基因的啟動子區域包含一個PPAR－γ的反應元件（PPRE），提示了PPAR－γ能夠直接影響COX－2基因的轉錄［17］，進而影響COX－2的表達。在信號轉導通路中，還有另一重要物質與COX－2息息相關。即絲裂原活化蛋白激酶信號傳導通路，MAPK信號傳導通路屬于細胞內信號轉導，是真核細胞調控機制中分布最廣泛的信號轉導的重要系統，在細胞生長、凋亡及應激反應、炎癥、免疫調控等領域發揮重要作用。p38MAPK激酶被激活后，啟動核轉錄因子NF－KB，促進內皮細胞分泌血管細胞黏附分子，加劇中性粒細胞和單核細胞與內皮細胞粘附，誘發血栓形成和血管再狹窄。在血管損傷性疾病，如子癇前期、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管并發癥等發病過程中血管內皮細胞的作用逐漸受到重視。p38MAPK的激活及表達狀態與母體異常的心血管系統改變之間存在密切關系。有研究證實［18］p38MAPK與COX－2在子癇前期患者胎盤存在異常表達，且二者具有相關性。

Tadashi［19］在大鼠實驗的研究中發現，注射LPS的大鼠血管平滑肌細胞COX－2和PGS的表達增多，而使用p38MAPK抑制劑SB203580預注射的大鼠COX－2和PGs的表達明顯受抑制。這說明COX－2的表達受p38MAPK通路的調節。此外p38MAPK還可在轉錄水平上調節COX－2的表達，從而使效應細胞中的表達、合成和釋放多種炎性細胞因子參與炎性反應過程。在體外實驗中發現，在細菌內毒素誘導的人單核／巨噬細胞表達COX－2的過程，可被氧化修飾低密度脂蛋白（oxLDL）下調，從而使泡沫細胞產生的PGE2降低，使p38MAPK的活化減少。還有研究發現COX－2表達增加是依賴于p38MAPK的激活，提示COX－2表達受p38MAPK調控，p38MAPK是COX－2的上游激酶之一。

綜上所述，COX－2與子癇前期的發生和發展都有密切聯系。由此可見，在對子癇前期的研究中，COX－2在生理病理方面起到重要作用，尤為重要。本文就國內外主要的與COX－2相關的因素進行綜述，希望發現子癇前期可能的發生和發展機制。

作者：塔娜 其木格 單位：內蒙古醫科大學附屬醫院婦產科