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【摘要】目的探討人附睪蛋白4(humanepididymisgeneprotein4，HE4)檢測在胰腺癌診斷中的臨床應用價值。方法疾病組選自2017年05月—2018年01月廣州醫科大學附屬腫瘤醫院收治已確診為胰腺癌患者70例，健康對照組選取禪城區中心醫院健康體檢者51例。采用電化學發光法檢測HE4，繪制ROC曲線分析HE4對胰腺癌的診斷效能。結果疾病組血清HE4水平中位數91.59(66.31，121.60)pmol/L明顯高于對照組44.90(39.70，57.70)pmol/L，兩者差異有統計學意義(P＜0.05)。血清HE4ROC曲線下面積為0.899(P＜0.05)，其診斷敏感度與特異性為77.1%和90.2%。結論血清HE4在胰腺癌患者中呈現高表達，可作為腫瘤標志物輔助診斷胰腺癌。

【關鍵詞】胰腺癌;腫瘤標志物;人附睪蛋白4;ROC曲線

胰腺癌是目前已知腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一，居消化系統惡性腫瘤第2位［1］。近年全球其發病率和死亡率明顯上升趨勢，在美國與腫瘤相關死亡中排第4位［1］，據《2013年中國腫瘤登記年報》統計顯示在我國胰腺癌列惡性腫瘤發病率第8位，人群惡性腫瘤死亡率第7位［2］，近年來隨著新技術、新理念在胰腺癌診治的應用下取得了明顯進步，但形勢仍不容樂觀。由于胰腺癌早期癌癥狀態隱匿性強，臨床實驗室輔助診斷指標又較少，且診斷胰腺癌血清腫瘤標志物檢測的特異性和敏感性都難以滿足臨床診斷要求，一直影響著臨床對胰腺癌的診治。近幾年來隨著新的腫瘤相關蛋白［3］的不斷涌現，研究者期望在胰腺癌早期診斷方面有新的突破。因此，尋找胰腺癌新的腫瘤標志物成為各方關注的熱點。本文擬通過對胰腺癌患者血清上人附睪蛋白4(humanepididymisgeneprotein4，HE4)檢測，探討血清HE4在輔助診斷胰腺癌中的臨床價值。

1材料與方法

1．1一般資料收集2017年5月—2018年1月廣州醫科大學附屬腫瘤醫院收治已確診為胰腺癌患者70例，其中男43例，女27例，年齡32～77歲;健康對照組選取禪城區中心醫院健康體檢者51例，男34例，女17例，年齡23～76歲，疾病組與對照組年齡差異無統計學意義(P＜0.05)。

1．2標本采集采集胰腺癌患者空腹靜脈血5mL，離心，分離血清置－70℃保存，待測;檢測胰腺癌患者標本當天留取健康體檢者血清標本，同時進行檢測項目分析。

1．3儀器與試劑采用羅氏cobase601全自動電化學發光免疫分析儀電化學發光檢測血清HE4水平，試劑盒、定標品及由羅氏公司提供，嚴格按照相關操作規程進行操作，質控在控后方進行標本檢測。

1．4統計學處理采用SPSS17.0、MedCalc15.0統計軟件對實驗數據進行分析，偏態分布資料分析采用非參數Mann－WhitneyU檢驗;繪制血清HE4在診斷胰腺癌中的ROC曲線，計算曲線下面積、特異性和敏感性。P＜0.05差異有統計學意義。

2結果

2．1胰腺癌組與對照組血清HE4水平變化121例研究對象血清HE4呈偏態分布，結果顯示，胰腺癌組血清HE4水平明顯高于對照組，兩者進行比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。

2．2血清HE4診斷胰腺癌的ROC分析以已確認胰腺癌結果為金標準，繪制血清HE4水平在診斷胰腺癌的ROC曲線，血清HE4水平的ROC曲線下面積為0.899(P＜0.05)，其診斷敏感度與特異性為77.1%和90.2%。

3討論

胰腺癌的病因尚不十分清楚，一般認為慢性胰腺炎、酗酒、吸煙、肥胖等是引起胰腺癌的危險因素，接觸苯類化合物可使罹患胰腺癌的風險大大增加。糖尿病也是患胰腺癌的風險因素之一，特別是低身體質量指數、新發Ⅱ型糖尿病、糖尿病家族史等患者應警惕胰腺癌的可能。同時個體遺傳因素在胰腺癌的發生、發展中起著重要作用，如遺傳性胰腺炎、家族性惡性黑色素瘤、Peutz－Jeghers綜合征等均可能胰腺癌的發病風險顯著升高。絕大多數胰腺癌為非家族性的散發性胰腺癌，由于胰腺生理解剖位置的原因，臨床特異性的癥狀較難發現，當出現癥狀表現時大多數癌癥患者已發生癌癥轉移。研究表明胰腺癌患者確診時大約60%患者已發生遠處轉移，大約25%患者為局部晚期，不能行根治性切除術，中位生存期僅為6～9個月;能夠手術切除的患者僅為15%，5年生存率5%左右［4－5］。現臨床常用CA199與癌胚抗原(CEA)輔助診斷胰腺癌，雖然CA199的特異性及敏感性在診斷胰腺癌中分別達到87%及77%［6］，但由于非惡性疾病也可導致CA199假陽性結果［6］，影響了CA199的臨床應用;CEA常用于輔助診斷消化道癌癥，雖然CEA與胰腺癌具有相關性，但由于它的特異性與敏感性都較低，常與其他實驗室指標聯合應用，有研究表明［7］CA199與CEA聯合應用可提高診斷的敏感性及診斷胰腺癌是否發生轉移。隨著人們對胰腺癌越來越重視和實驗室檢測技術的不斷更新，學者們迫切的希望尋找一種在胰腺癌診斷中具有足夠敏感性、特異性的腫瘤標志物，但至今仍未找到一種對胰腺癌，特別是針對早期胰腺癌對臨床可疑患者進行篩查。人附睪分泌蛋白4(humansapiensepididymisspecificprotein4，HE4)是一個相對分子質量較小、酸性、半胱氨酸含量豐富的分泌性蛋白，因含有2個乳酸蛋白(wheyacidicprotein，WAP)重鏈，也被稱為WFDC2。自1991年在男性附睪組織中發現以來［8］，仍未完全了解HE4的全部生理功能。目前較多用來監測上皮性卵巢癌復發或進展的血清腫瘤標志物，Yang等［9］研究結果顯示在卵巢癌診斷中HE4比CA125有著更高的靈敏度和特異性;同時國外已有一些關于HE4與肺癌之間關系的報道，Tokuishi等［10］在肺癌細胞胞漿中發現了免疫熒光染色著色的HE4蛋白;Yamashita等［11］通過免疫組化法對137例肺腺癌患者組織中HE4蛋白表達情況進行測定，發現41.6%的患者HE4呈陽性表達，且HE4陽性表達者的5年無病生存率及5年總體生存率均較對應的陰性表達者明顯降低;Yamashita等［12］研究發現肺癌患者HE4水平明顯高于肺部良性疾病與健康對照組，因此，HE4已成為肺癌篩查指標之一。

隨著對HE4功能的研究，越來越多研究表明HE4蛋白在胰腺癌患者存在高度表達，O’Neal等［13］通過組織微陣列分析技術在220例胰腺癌患者中有103例患者可檢測到HE4蛋白，而在胰腺上皮肉瘤樣變患者中未能檢測到HE4蛋白;Galgano等［14］通過基因芯片分析技術研究證明在胰腺癌患者中HE4mRNA出現中至高范圍表達，在6份胰腺癌標本結果顯示有4份為中等表達，1份為高水平表達;Faca等［15］通過蛋白質組學分析研究發現，與正常小鼠血漿相比，胰腺導管腺癌小鼠血漿中HE4蛋白明顯增加。因此，HE4與胰腺癌之間存在密不可分的關系。本次研究結果顯示，胰腺癌患者血清中H4水平明顯高于健康體檢者，兩者差異有統計學意義(P＜0.05)，再次證明了在胰腺癌患者血清中HE4處于高表達水平。由于血清HE4檢測方法成熟，且檢測時間較短，一次性抽取靜脈血就能實現，大大提高了患者的依從性。以已確認胰腺癌結果為金標準，繪制血清HE4水平在診斷胰腺癌的ROC曲線，血清HE4水平的ROC曲線下面積為0.899(P＜0.05)，當血清HE4水平為63.57pmol/L時，其診斷敏感度與特異性為77.1%和90.2%。其敏感度與特異性均高于CA199。因此，對懷疑斷胰腺癌患者進行血清HE4檢測，有助于胰腺癌的檢出率，降低臨床漏診率。目前，臨床用于診斷胰腺癌的腫瘤標志物雖然種類繁多，但由于其特異性及敏感性均尚不理想，限制了其在人群中的篩查作用。雖然超聲內鏡下的腫瘤穿刺對胰腺癌早期診斷檢出率較高，但由于其操作復雜且價格昂貴，限制了其在臨床應用的普遍性。有研究報道［17］微小RNA(miRNA)作為胰腺癌腫瘤標志物，聯合CA199檢測可提高對胰腺癌的診斷效能，但由于單分子miRNA尚處于研究起步階段，且商品化試劑盒在實驗室應用較少，廣泛應用于臨床尚需時日;而本次研究表明血清HE4在胰腺癌患者血清中呈現高表達，且敏感性與特異性均高于CA199，血清HE4檢測方法學為電化學發光法，且試劑盒已實現商品化，對其在臨床推廣鋪平了道路。因此，血清HE4可作為胰腺癌診斷腫瘤標志物，可協助臨床輔助診斷胰腺癌。

作者：劉偉旗；劉偉玲；趙東；劉玉華；蔡錦河