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摘要:常見的天然產物姜黃素包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素，目前作為天然色素、調味劑而被人們所使用。姜黃素因具有抗氧化、抗癌等諸多藥理活性而被研究人員廣泛應用于臨床實驗和新藥研發中。本文主要綜述了近年來關于姜黃素及其類似物的藥理活性、化學結構修飾及其他方面的研究成果。然而，水溶性差、生物利用率低等特點是研究姜黃素類化合物中亟待解決的問題。

關鍵詞:姜黃素；抗腫瘤；細胞通路；抗氧化；阿茲海默病；藥理活性；臨床應用

1姜黃素及其類似物的化學結構及其相應化學修飾

姜黃素的各類化學結構修飾及其對構效關系的影響目前已有廣泛研究姜黃素及其衍生物具有多酚類分子結構，可以調節癌癥和炎癥過程的多個分子靶點。MehrdadIranshahi等人根據其抑制泛酸的特點，對姜黃素分子結構進行定向修飾，以體外實驗檢測了相關產物對于組蛋白脫乙酰酶（HDAC）和微粒體前列腺素E2合酶-1（mPGES-1）等靶標的選擇性增強程度。其中分子進行法尼基取代后，HDAC選擇性增強，進行異戊烯基或香葉草基取代后對mPGES-1選擇性增強，說明姜黃素及其化學修飾衍生物在抗癌、疼痛抑制方面有著良好的發展潛力。AlbertoMinassi等人研究了姜黃素，分子結構截短的類似物（C5-類姜黃素）和異戊烯化姜黃素四氫衍生物等三種分子，比較評價與巰基的反應性以及對生物化學活性（抑制NF-κB，HIV-1-Tat反式激活，Nrf2激活）。測定其抗HIV能力和參與含硫Michael反應的活性，發現可以激活植物酚類物質的丙烯酰化過程對邁克爾反應性沒有影響。由于C5-類姜黃素在治療HIV感染的細胞模型中優于天然姜黃素，該組研究人員將其確定為為新型高效抗HIV先導化合物。

2姜黃素的抗炎抗氧化作用機理

姜黃素分子中苯丙烯酰基骨架、酚羥基和甲氧基、丙烯基和β-雙酮/烯醇式結構給予了其強大的的抗氧化能力，可清除羥基自由基來保護DNA，阻止基因突變。同時姜黃素還可以活化超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶，從而減少超氧化物，過氧化物和氧化物等自由基，并降低氧化應激損傷的影響。例如，姜黃素能夠促進細胞的Nrf2通路活化，并誘導下游II相解毒酶和抗氧化酶類表達，如NQO1、GSTs、SOD、HO-1等，此類酶酶能夠發揮對氧化應激的保護作用，保護機體免受氧化應激的傷害。Wilmes等人將鎘中毒的人類腎小管細胞經Nrf2siRNA處理后觀察到Nrf2介導的抗氧化應激通路可抑制相關細胞毒性。姜黃素可以抑制炎性介質如環氧化酶-2，脂肪氧化酶(LOX)，腫瘤壞死因子α（TNF-α），白細胞介素等，干擾素（IFN-γ），核轉錄因子NF-κB(NF-κB)等，從而實現其抗炎效果。DaniloDelPrete等人將姜黃酮（姜黃的親脂性抗炎成分）分解成幾類單獨的沒藥烷型倍半萜（ar-，α-和β-turmerones）。并對比了這些化合物結合各類抗炎靶標（NF-κB，STAT3，Nrf2，HIF-1α）的活性，并且從爪哇姜黃樣品中得到了一種新型多羥基化雙環沒藥烷型倍半萜化合物，發現由姜黃酮分解得到的沒藥烷型倍半萜具有良好的抗炎活性。

3姜黃素在治療阿茲海默病等神經元性病變中的機制

楊宇等人觀察APP/V717轉基因小鼠和C57BL/6野生鼠，探索了姜黃素治療對阿爾茨海默病炎癥的治療機制。其中，姜黃素治療組小鼠潛伏期（25.12±4.28s）明顯低于對照組（44.28±8.74s）。姜黃素治療組小鼠的神經元細胞形態完整，IL-1β、TNF-α的含量未明顯降低，凋亡神經元數量更少，表明姜黃素能降低炎癥因子的產生、組織神經元的凋亡。OnoK.等人觀察到姜黃素可以干擾體外Aβ的合成和延長，并降解形成的Aβ纖維。姜黃素在保持整個分子構象的基礎上破壞或干擾分子間排列或纖維間骨架排列，并對分子內的結構進行特定修飾。姜黃素與纖維狀的Aβ結合，導致β-折疊二級結構形式的Aβ（β折疊肽）的穩定性降低，并降解。同時，其可以清除已經形成的斑塊，抑制淀粉樣蛋白沉積，逆轉由Aβ沉積引起的神經元樹突損壞。SamanthaE.Yohn等人發現口服姜黃素和腦室內注射姜黃素均可逆轉單胺儲存阻斷劑丁苯那嗪引起的精神不振等癥狀。這說明姜黃素在治療人類抑情緒方面有著良好的潛力。

4姜黃素及其衍生物的抗癌活性機制

姜黃素可以誘導細胞凋亡，抑制腫瘤部位血管的生成，也可以通過調控蛋白表達及相關信號通路抑制肝癌、胃癌、乳腺癌等癌癥。腫瘤的形成可能與細胞凋亡抑制蛋白和Bcl-2家族蛋白及相關信號通路有關。目前已知的受姜黃素調控的信號通路包括NF-κB、MAPK、p53、Notch-1、Nrf2、JAK/STAT及PI3K/AKT等。姜黃素及其類似物具有抗白血病活性。其作用機理體現在阻斷FLT3過表達EoL.1白血病細胞株的細胞周期，并抑制FLT3的表達。SingkomeTima等人發現姜黃素、去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素等具有細胞毒性，IC50值范圍為6.5至22.5μM，在在IC20劑量的姜黃素處理后發現FLT3蛋白水平的顯著降低，EoL-1細胞生長代謝過程呈抑制作用。姜黃素可以阻斷乳腺癌細胞TGF-β信號并限制小鼠乳腺癌骨轉移模型中的的骨溶解。LauraE.Wright等人發現在MDAMB-231人乳腺癌細胞中，轉化生長因子（TGF）-β刺激的PTHrP分泌被姜黃素抑制（IC50=24μM），并且獨立于相關細胞生長抑制作用。其作用機理為姜黃素類物質阻斷乳腺癌細胞中的Smad信號傳導，并能使患癌小鼠的骨損傷面積平均減少了51％。

5姜黃素在治療血管疾病中的應用

環姜黃素類天然產物很有可能成為一種新型抗痙攣、抗血管收縮的藥物。KeunyoungKim等人使用新鮮分離的大鼠主動脈環研究了生姜提取物及其成分的抗血管收縮活性。其中環姜黃素對抗去氧腎上腺素收縮血管作用的IC50為14.9±1.0μM，可以顯著抑制血管平滑肌收縮。其作用機理為通過L型鈣離子通道，抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化和鈣離子內流，且沒有顯著的細胞毒性。同時，通過抑制內皮細胞增殖和遷移從而抑制新生血管生成，其中包括抑制成纖維細胞生長因子（FGF）、血管內皮生長因子（VEGF）、血管生成素（Ang）家族的Ang-1和Ang-2等。例如，汪叢叢等人發現姜黃素能夠顯著降低β-Catenin基因mRNA表達水平，從而抑制肺癌細胞的血管擬態形成能力，并且符合計量依賴模型。

6姜黃素的其他疾病治療方面和藥用材料、劑型方面的應用

研究表明，姜黃素可以增強抗生素對于部分耐藥菌的抗菌活性。JonathanW.Betts等人測定了多粘菌素B和姜黃素在單獨使用和聯用對創傷性傷口感染相關的多藥耐藥細菌（MDR）分離株的抗菌活性，并在角化細胞細胞系中測定了相應的細胞毒性。在0.1至03倍當量的姜黃素存在的情況下，多粘菌素B的最低抗菌濃度明顯降低，呈協同關系。VinodS.Patil等人發展了一種含姜黃素分子骨架的醫療新型材料。他們將丙烯酸酯基團引入到姜黃素分子中，實現了單、雙和三丙烯酸化的姜黃素分子的合成，并通過調節姜黃素與丙烯酰氯的反應量比例來控制產物中的丙烯酸化程度。

7結論

與展望來源于姜黃的天然活性成分姜黃素作為近年來熱門的藥物先導化合物，引起特有的抗炎、抗氧化能力，潛在的高抗癌活性等優勢得到了研究人員的廣泛關注。姜黃素的藥理作用十分廣泛，目前已有超過100個含姜黃素及其類似物的藥物處在臨床研究階段。目前，雖然姜黃素在人體內的毒性很低，但其代謝快、生物利用度低的缺勢成為了姜黃素類藥物上市的一大阻礙。關于這一亟待解決的瓶頸，應開發更多新型姜黃素類藥物的藥劑形式或通過化學修飾增加該類化合物的水溶性、生物利用度，使其在人體內發揮更穩定高效的藥理活性。

作者：陳鼎灝 單位：浙江工業大學