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結(jié)核病和艾滋病(AIDS)是容易引起人類死亡的主要傳染病。WHO報道，2012年全球約860萬例新發(fā)結(jié)核病患者中110萬例(13%)同時感染了HIV，因結(jié)核病死亡的患者約130萬例中32萬例(25%)為HIV抗體陽性;在我國100萬新發(fā)結(jié)核病患者中，約有7300例患者同時感染了HIV［1，2］。全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣顯示，全國結(jié)核耐多藥率達(dá)6．8%，西部地區(qū)涂陽肺結(jié)核患病率105/10萬，明顯高于其他地區(qū)，也高于全國平均水平［3］。重慶市地處我國西部，人口眾多、地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，是我國艾滋病、結(jié)核病疫情較高的省份［4，5］。重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心(簡稱“該中心”)是重慶地區(qū)專門定點收治結(jié)核病和艾滋病的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。本研究通過對該中心結(jié)核科和感染科痰培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核患者和HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在獲得重慶市及周邊地區(qū)這兩類人群對結(jié)核藥物的耐受狀態(tài)，為患者的臨床抗結(jié)核治療決策提供幫助。

一、資料與方法

1、研究對象和試驗儀器及試劑1．患者來源:收集重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核科和感染科2013年1月1日至2013年12月31日期間痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性且有體外藥敏試驗記錄的1708例無HIV感染肺結(jié)核患者和106例HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者的病歷資料及實驗室相關(guān)檢測數(shù)據(jù)，其中無HIV感染肺結(jié)核患者男1094例，女614例，男:女=1.78∶1;年齡范圍9～88歲，平均年齡(39.2±16.4)歲;初治患者963例，復(fù)治患者745例。HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者男84例，女22例，男:女=3.81∶1;年齡范圍19～78歲，平均年齡(43.9±14.1)歲;初治患者78例，復(fù)治患者28例。患者戶籍地址分布重慶、四川和貴州三省(市)。1708例肺結(jié)核患者臨床血液檢測HIV抗體為陰性，無合并糖尿病、妊娠、使用免疫抑制劑或增強(qiáng)劑、嚴(yán)重肝腎功能衰竭史;106例HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者臨床血液檢測HIV抗體為陽性(已由重慶市HIV確證實驗室確認(rèn))。2．主要儀器及試劑來源:本研究使用的分枝桿菌改良羅氏培養(yǎng)基和含藥羅氏培養(yǎng)基均統(tǒng)一采購自珠海銀科醫(yī)學(xué)工程有限公司。BACTECMGIT960分枝桿菌培養(yǎng)監(jiān)測系統(tǒng)、PAN-TA雜菌抑制劑、分枝桿菌培養(yǎng)管(MGIT)及營養(yǎng)添加劑(OADC)均來源于美國BD公司。結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白MPB64抗原檢測試劑盒(膠體金法)采購自杭州創(chuàng)新生物檢控技術(shù)有限公司。

2、方法1．實驗方法:痰液留取和分枝桿菌培養(yǎng)方法按照中國防癆協(xié)會《結(jié)核病診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程》［6］的要求進(jìn)行。2．菌種鑒定:所有患者均采用如下兩種方法鑒定:①使用噻吩-2-羧酸肼(TCH)和對硝基苯甲酸(PNB)進(jìn)行分枝桿菌菌種初步鑒定試驗，TCH、PNB藥物終濃度分別為5μg/ml、500μg/ml。對照管陽性、TCH陽性或陰性、PNB陰性的菌株為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，對照管陽性、TCH陽性、PNB陽性或陰性的菌株為非結(jié)核分枝桿菌。對照管陰性，即不生長，需要重做;②膠體金法定性檢測培養(yǎng)陽性菌液中的結(jié)核桿菌分泌蛋白MPB64抗原。以上兩種方法檢測結(jié)果一致才納入本研究的統(tǒng)計范圍。3．藥物敏感性試驗:本研究所收集的患者都做了藥敏試驗，試驗按照參考文獻(xiàn)［6］進(jìn)行，采用間接絕對濃度法進(jìn)行藥物敏感性試驗，含有4種一線和3種二線常見抗結(jié)核藥物。抗結(jié)核藥物分為低、高兩個濃度，其終濃度分別為:異煙肼(INH)1、10μg/ml;鏈霉素(Sm)10、100μg/ml;利福平(RFP)50、250μg/ml;乙胺丁醇(EMB)5、50μg/ml;阿米卡星(AMK)10、100μg/ml;卷曲霉素(Cm)10、100μg/ml;氧氟沙星(Ofx)5、50μg/ml。耐藥結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn):對照培養(yǎng)基菌落生長良好，低濃度含藥培養(yǎng)基菌落生長“+”以上(生長的菌落數(shù)多于20個)可判為耐藥;含藥培養(yǎng)基上無菌落生長判為敏感，菌落介于1～20個時重新檢測。當(dāng)?shù)蜐舛饶退帟r，認(rèn)為測試菌株對該藥物具有耐藥性。質(zhì)量控制:每批藥物敏感性試驗均用結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)參考菌株(H37Rv敏感株)進(jìn)行同步室內(nèi)質(zhì)量控制，要求對所有的一線或二線藥物全部敏感。接種10－3mg要求對照培養(yǎng)基菌落數(shù)在200個以上，若菌落數(shù)低于50個時，要求重新做藥敏試驗。

3、統(tǒng)計學(xué)方法醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospitalinformationsystem，HIS)檢索統(tǒng)計原始檢驗結(jié)果和相關(guān)信息，用MicrosoftEx-cel軟件進(jìn)行基礎(chǔ)數(shù)據(jù)整理，采用SPSS13．0分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，組間比較采用獨立的兩組或多組二分類資料卡方檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、結(jié)果

1、無HIV感染肺結(jié)核患者菌株菌種初步鑒定和藥敏試驗結(jié)果無HIV感染肺結(jié)核患者痰液培養(yǎng)陽性菌株進(jìn)行菌種初步鑒定，結(jié)果顯示:非結(jié)核分枝桿菌的患者64例，占3．6%(64/1772);結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群1708例，占96.4%(1708/1772)。藥敏試驗結(jié)果顯示:64例非結(jié)核分枝桿菌對7種抗結(jié)核藥物均耐藥。959例對7種抗結(jié)核藥物不同程度的耐藥，總耐藥率為56.1%(959/1708);其中初治患者耐藥471例，占全部初治患者48.9%(471/963);復(fù)治患者耐藥488例，占全部復(fù)治患者65.5%(488/745)。MDR-TB占35.5%(607/1708);XDR-TB占8.9%(152/1708)，(見表1)。耐多藥患者在初治與復(fù)治之間有顯著差異(χ2值=30.17，P＜0.01)。

2、HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者菌株菌種初步鑒定和藥敏試驗結(jié)果HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者痰液培養(yǎng)陽性菌株進(jìn)行菌種初步鑒定，結(jié)果顯示:106例患者均為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，占100%(106/106)，未發(fā)現(xiàn)非結(jié)核分枝桿菌的患者。106例結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群中24例對7種抗結(jié)核藥物有不同程度的耐藥，總耐藥率為22．6%(24/106)。其中初治患者耐藥18例，占全部初治患者23.1%(18/78);復(fù)治患者耐藥4例，占全部復(fù)治患者14.3%(4/28)。MDR-TB患者占7.5%(8/106)，XDR-TB患者占0.9%(1/106)，(見表2)。耐多藥患者在初治與復(fù)治之間無顯著差異(χ2值=0.79，P＞0.05)。

3、肺結(jié)核與HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者耐藥順位排名7種抗結(jié)核藥物耐藥順位排名:肺結(jié)核患者INH［50.2%(858/1708)］＞RFP［46.5%(794/1708)］＞Sm［41.2%(704/1708)］＞EMB［36.2%(618/1708)］＞Ofx［27.1%(463/1708)］＞Am［13.9%(237/1708)］＞Cm［12.4%(212/1708)］。HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者INH［15.1%(16/106)］＞Sm［11.3%(12/106)］＞RFP［7.5%(8/106)］＞Ofx［5.7%(6/106)］＞Cm［3.8%(4/106)］＞EMB［1.9%(2/106)］＞Am［0(0/106)］。肺結(jié)核和HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者對7種常見抗結(jié)核藥物的耐藥率之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.01)。

4、初治與復(fù)治患者在各組別中耐藥情況的統(tǒng)計分析肺結(jié)核組初治與復(fù)治患者耐藥率差異有顯著統(tǒng)計意義(χ2=46.97，P＜0.01)，HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組、AIDS合并肺結(jié)核組初治與復(fù)治患者耐藥率差異均無顯著統(tǒng)計意義(χ2分別為0.04、0.87，P值均大于0.05)。初治患者耐藥率［肺結(jié)核組48.9%(471/963)、HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組24.3%(18/74)］差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=16.67，P＜0.01);復(fù)治患者耐藥率［肺結(jié)核組65.5%(488/745)、HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組18.8%(6/32)］差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=28.96，P＜0.01)。(見表4)。肺結(jié)核組56.1%(959/1708)和HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組22.6%(24/106)總耐藥率差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=45.14，P＜0.01);HIV感染合并肺結(jié)核組耐藥率12.5%(2/16)與AIDS合并肺結(jié)核組耐藥率24.4%(22/90)差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.53，P＞0.05)。

三、討論

結(jié)核病嚴(yán)重威脅著人類的身體健康，是伴隨人類歷史最長，造成人類死亡最多的慢性傳染病。同時，結(jié)核病也是HIV感染者和AIDS最常見的可治愈的感染性疾病，也是HIV感染者和AIDS最常見的死亡原因［7］。HIV感染是目前已知的促使從結(jié)核潛伏感染發(fā)展成為活動性結(jié)核病的最危險因素。AIDS合并肺結(jié)核時，HIV與Mtb互相影響、互相促進(jìn)，使患者病情更加復(fù)雜［8］。及時、正確、有效的抗結(jié)核治療成為肺結(jié)核特別是耐藥結(jié)核病、HIV感染者/AIDS合并肺結(jié)核這些特殊人群治療的關(guān)鍵因素，尤其對于菌陰患者，欲獲取可靠的藥物敏感性試驗實驗室數(shù)據(jù)就是一個難題。本研究中959例結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(肺結(jié)核無HIV感染患者)對7種抗結(jié)核藥物不同程度的耐藥，總耐藥率為56.1%(959/1708)，MDR-TB占35.5%(607/1708);XDR-TB占8.9%(152/1708)，遠(yuǎn)高于2010年第五次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果總耐藥率36.8%，總耐多藥率6.8%［9］。106例結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者)中24例對7種抗結(jié)核藥物有不同程度的耐藥，總耐藥率為22.6%(24/106)，低于全國水平［9］，也低于陳海強(qiáng)等［10］統(tǒng)計的耐藥率31.01%，MDR-TB患者占7.5%(8/106)，XDR-TB患者占0.9%(1/106)，耐多藥率高于全國水平［9］，說明HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核患者更容易產(chǎn)生耐多藥。從統(tǒng)計的數(shù)據(jù)來看，肺結(jié)核組患者總耐藥率、MDR-TB和XDR-TB發(fā)生率均高于HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組。蘇漢珍等［11］將356例HIV合并TB雙重感染患者的結(jié)核分枝桿菌的藥敏情況與3374例結(jié)核患者的藥敏作對比分析認(rèn)為，廣西地區(qū)HIV/TB雙重感染患者結(jié)核分枝桿菌對RFP、INH、SM耐藥率及復(fù)治耐藥率較結(jié)核患者低，與本研究結(jié)果相同。

本研究中肺結(jié)核組復(fù)治患者耐藥率高于初治患者，HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組初治患者耐藥率高于復(fù)治患者。這與GaoGJ等認(rèn)為在結(jié)核病合并艾滋病患者中，獲得性耐藥率(90.9%)和獲得性耐多藥結(jié)核病(54.5%)顯著高于初始耐藥率(46.7%)和初始耐多藥結(jié)核(10%)不一致，可能的原因與我們納入的統(tǒng)計對象有限有關(guān)，部分分枝桿菌培養(yǎng)陽性的HIV感染/AIDS患者由于各種原因沒有進(jìn)行藥敏試驗。復(fù)治是耐藥特別是耐多藥的危險因素，多因素模型證明，復(fù)治患者更易產(chǎn)生耐藥和耐多藥［15］。本研究的統(tǒng)計結(jié)果顯示，肺結(jié)核組復(fù)治患者的耐藥率(65.5%)和耐多藥率(51.9%)顯著高于初治患者。所以應(yīng)該進(jìn)一步對復(fù)治患者督導(dǎo)服藥管理，加強(qiáng)結(jié)核病知識的宣傳教育，提高患者的治療依從性。肺結(jié)核組與HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組耐藥率順位相比較，一線抗結(jié)核藥物INH、RFP、Sm和二線抗結(jié)核藥物Ofx耐藥率均較高。廖傳玉等統(tǒng)計了重慶市公衛(wèi)中心2004～2009年結(jié)核分枝桿菌臨床株耐藥狀況，7種抗結(jié)核藥物耐藥率(從高到低)是:INH(40.5%)＞RFP(33.8%)＞Sm(24.5%)＞EMB(24.5%)＞Ofx(16.4%)＞Cm(8.6%)＞Am(7.6%)。本研究肺結(jié)核組中Am耐藥順位高于Cm，這說明重慶市公衛(wèi)中心耐藥譜已經(jīng)發(fā)生了變化或者本研究統(tǒng)計的年限過短，這組數(shù)據(jù)與重慶市結(jié)核病防治所2010～2013年統(tǒng)計的復(fù)治患者耐藥順位［17］一致，說明重慶市公衛(wèi)中心肺結(jié)核患者耐藥情況趨向于復(fù)治病例，可能受地區(qū)性差異影響或與醫(yī)院專科性質(zhì)有關(guān)。HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組Sm、Cm耐藥順位高于肺結(jié)核組，這與患者結(jié)核病未得到診斷之前，均有可能因各種感染性疾病接受過Sm、Cm治療有關(guān)。趙冰等在全國2007～2008年耐藥基線調(diào)查中對二線抗結(jié)核藥物進(jìn)行DST檢測，Ofx耐藥率最高［25.4%(32/126)］，CPM最低［3.2%(4/126)］，與本研究肺結(jié)核組耐藥一致，但在HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組中Ofx耐藥率最高，Am耐藥率最低。HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核組初治與復(fù)治患者耐藥率、耐多藥率均無差異(P值均大于0.05)，說明復(fù)治與耐藥和耐多藥無顯著相關(guān)，這與肺結(jié)核組不一致。我國結(jié)核病控制策略中提到，積極應(yīng)對耐多藥結(jié)核病、Mtb與HIV雙重感染等特殊人群結(jié)核病的挑戰(zhàn)，開展結(jié)核病和AIDS防治聯(lián)合行動。初治耐藥患者治療使用多藥聯(lián)合用藥治愈的概率更大，而復(fù)治耐藥患者最好根據(jù)藥敏結(jié)果及既往抗結(jié)核藥物治療史制定合理的治療方案。Mtb與HIV雙重感染者治療復(fù)雜，不同病情階段在藥物種類、劑量和治療時機(jī)選擇及療程制定等方面均面臨諸多爭議，而且結(jié)核病在ART初期重新感染的機(jī)率較大，尤其是廣泛耐藥結(jié)核(XDR-TB)/HIV感染患者，藥物不良反應(yīng)，治療困難，死亡率高。筆者認(rèn)為，在未獲得抗結(jié)核藥敏報告前，對于耐藥或復(fù)治肺結(jié)核、HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核的藥物選擇，應(yīng)參照中國防癆協(xié)會撰寫的《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009)》［25］，掌握所在地區(qū)既往用藥情況和當(dāng)?shù)啬退幷{(diào)查資料，結(jié)合患者的具體病情，制訂個體化治療方案;對HIV感染/AIDS合并肺結(jié)核還要針對性的評估疾病進(jìn)程和風(fēng)險、藥物的相互作用和免疫重建炎癥綜合征的影響等，參照本地區(qū)耐藥譜及既往用藥情況，采取正確方案及時治療。

作者：李同心 周剛 王靜 劉敏 黃忠民 廖傳玉 陳天剛 鐘敏 丁顯平 單位：重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心