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腎移植是治療慢性腎衰竭的一項(xiàng)有效手段，而腎移植術(shù)后病毒感染一直是影響移植腎功能及患者存活的重要并發(fā)癥。自然殺傷(naturalkiller，NK)細(xì)胞在腎移植術(shù)后抗病毒感染中發(fā)揮著重要作用，殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killercellimmunoglobulin-likereceptor，KIR)可特異性識別細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅰ類分子并與之結(jié)合，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性，對腎移植術(shù)后抗病毒感染的研究具有重要意義。本文就近年來KIR與腎移植術(shù)后病毒感染的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1自然殺傷細(xì)胞

NK細(xì)胞是來源于骨髓的大顆粒淋巴細(xì)胞，參與特異性免疫應(yīng)答和非特異性免疫應(yīng)答，是機(jī)體抵抗外來侵襲的一道主要防線，具有抗腫瘤、抗病毒感染等重要作用［2］。NK細(xì)胞發(fā)揮免疫功能取決于抑制性信號與激活性信號之間的平衡［3］。NK細(xì)胞抑制性受體包括多種識別HLAⅠ類分子的特異型受體(如KIRs、CD94/NKG2A/B、Ly49s)，激活型受體包括細(xì)胞毒性受體(如CD16、NKp30、NKp44、NKp46)、C型凝集素樣受體(如NKG2D、CD94/NKG2C)以及識別非己抗原的受體(如Ly49H)等。NK細(xì)胞可通過穿孔素/顆粒酶作用及Fas與FasL等途徑直接殺傷靶細(xì)胞，或是借助其γFcRⅢ介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡，也可以通過分泌細(xì)胞因子［如干擾素(N)-ɑ、白細(xì)胞介素(IL)-2和腫瘤壞死因子(TNF)等］參與免疫調(diào)節(jié)［6］。2007年Beilke等［7］的研究結(jié)果表明在移植心臟與移植腎發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)，移植患者血液循環(huán)中NK細(xì)胞數(shù)目增加，并有浸潤移植物的現(xiàn)象，證實(shí)NK細(xì)胞在人體器官移植中發(fā)揮著重要作用。

2殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體超家族

2.1KIR的分類KIR基因定位于常染色體19q13.4，編碼Ⅰ型跨膜蛋白，可表達(dá)于NK細(xì)胞和部分效應(yīng)性T細(xì)胞表面，屬免疫球蛋白超家族，具有顯著的基因多態(tài)性［8］。KIR的分類基于其胞外區(qū)的結(jié)構(gòu)特征和胞質(zhì)尾區(qū)的長度。根據(jù)KIR受體在胞外區(qū)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的數(shù)目，KIR基因編碼蛋白分為KIR2D和KIR3D，此外按照受體胞漿區(qū)的長短，KIR基因編碼蛋白分為L型和S型［9］，分別受抑制型KIR和激活型KIR調(diào)控。激活型KIR可增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，具有抗感染、抗腫瘤等多方面效應(yīng)，尤其在移植受者T、B細(xì)胞被抑制時(shí)，對術(shù)后抗病毒感染顯示出獨(dú)特的保護(hù)作用［10］，但可增加移植后排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［9］。抑制型KIR可抑制NK細(xì)胞活性，是NK細(xì)胞識別并保護(hù)自身細(xì)胞、維持機(jī)體穩(wěn)定的重要因素，可有效抑制移植后排斥反應(yīng)發(fā)生［11］，但可導(dǎo)致移植后病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)增高［12］。

2.2KIR的命名世界衛(wèi)生組織KIR命名委員會根據(jù)不同功能的KIR基因組合，將KIR基因型分為KIR-AA型和KIR-BX型(包括KIR-AB型和KIR-BB型)［13］。KIR-AA型是由多個(gè)抑制型KIR基因(2DL1，2DL3～L4，3DL1～L3)和單個(gè)激活型基因(2DS4)組成;KIR-BB型由上述多個(gè)抑制型KIR基因與除外2DS4的多個(gè)激活型KIR基因(2DS1～S3，2DS5，3DS1)組成;而KIR-AB型則由上述多個(gè)抑制型KIR基因和含有2DS4的多個(gè)激活型KIR基因(2DS1～S5，3DS1)組成。

2.3KIR與HLAHLA作為免疫應(yīng)答的基石，除了參與移植后排斥反應(yīng)外［14］，與移植后感染的發(fā)生、發(fā)展也具有重要的相關(guān)性［15］。KIR可特異性識別HLAⅠ類分子并與之結(jié)合，傳遞激活或抑制信號，在NK細(xì)胞功能的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。KIR的結(jié)構(gòu)、基因分型及其HLAⅠ配體類型見圖1。NK細(xì)胞的活性由抑制型KIR和激活型KIR之間的平衡調(diào)控，這與獲得性免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞和B細(xì)胞的作用模式存在著明顯的不同［16］。因此，無論是激活型信號還是抑制型信號的異常改變都直接影響NK細(xì)胞功能的發(fā)揮。在生理?xiàng)l件下，即自身組織細(xì)胞表面HLAⅠ類分子正常表達(dá)情況下，NK細(xì)胞表面抑制型受體的作用占主導(dǎo)地位，此類受體與HLAⅠ類分子之間的親和力高于激活型受體，導(dǎo)致抑制信號占優(yōu)勢，表現(xiàn)為NK細(xì)胞對自身正常組織細(xì)胞不能發(fā)揮殺傷作用［17］。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)、癌性轉(zhuǎn)化或病毒感染時(shí)，一些激活型受體的配體表達(dá)上調(diào)，此時(shí)HLAⅠ類分子與激活型受體的親和力高于抑制型受體，增強(qiáng)了NK細(xì)胞的殺傷活性。

3殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體與腎移植術(shù)后病毒感染

3.1KIR的基因型與腎移植術(shù)后病毒感染KIR基因型分為KIR-AA型和KIR-BX型(包括KIR-AB型和KIR-BB型)［13］。2008年Stern等［18］發(fā)現(xiàn)KIR-BX型腎移植受者其術(shù)后1年內(nèi)巨細(xì)胞病毒(CMV)感染率明顯低于KIR-AA型患者(P＜0.05)，而細(xì)菌感染率則無明顯差別。2009年12月至2010年6月間，也有類似的研究對48例腎移植患者進(jìn)行分析，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法檢測標(biāo)本血清DNA中CMV與BK病毒(BKvirus，BKV)的病毒載量，結(jié)果表明KIR-BX型受者腎移植術(shù)后1年內(nèi)BKV累積陽性率明顯低于KIR-AA型受者(P＜0.05)［19］。

3.2KIR/HLA配型與腎移植術(shù)后病毒感染KIR與同源性HLA配體之間的相互作用顯著影響表達(dá)這些受體NK細(xì)胞的應(yīng)答，因此這種相互作用可潛在地影響腎移植受者先天性免疫反應(yīng)［20-21］。Hadaya等［22］關(guān)于196例腎移植受者的研究發(fā)現(xiàn)，受者含有激活型KIR基因及供者不含抑制型KIR基因配體HLA-C(包括HLA-C1和HLA-C2)均有利于降低腎移植術(shù)后CMV感染。Middleton等［23］曾發(fā)現(xiàn)某些病毒如CMV可以編碼和NK細(xì)胞配體HLA-Cw相似的蛋白，從而激活了抑制型受體，受抑制的NK細(xì)胞無法對CMV產(chǎn)生殺傷作用，因此供受者HLA-Cw位點(diǎn)和KIR基因配型的多態(tài)性可能影響CMV的感染。腎移植術(shù)前對供、受者KIR/HLA配型進(jìn)行評估可能對受者術(shù)后病毒感染的預(yù)測及防治具有重要意義。

3.3激活型KIR基因數(shù)量與腎移植術(shù)后病毒感染患者體內(nèi)可存在多種KIR基因［24］，激活型KIR對腎移植受者術(shù)后病毒感染具有重要保護(hù)作用，但是否具有“劑量依賴”式的作用呢?為了研究腎移植受者攜帶的激活型KIR基因的數(shù)量是否影響移植后第1年內(nèi)CMV感染率，Stern等［18］研究了122例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)只含有1個(gè)激活型KIR基因的患者其感染率明顯高于含有多個(gè)(至少2個(gè))激活型KIR基因的患者(36%比20%，P=0.04)，認(rèn)為受者含有的激活型KIR基因越多，對腎移植后CMV感染的保護(hù)作用越強(qiáng)。Trydzenskaya［25］等關(guān)于48例腎移植術(shù)后BKV感染患者和110例非BKV感染患者的比較研究中發(fā)現(xiàn)，BKV感染組中激活型KIR基因的數(shù)量低于非BKV感染組(P=0.04)。Hadaya等［22］通過建立腎移植患者比例風(fēng)險(xiǎn)模型提出受者每增加1個(gè)激活型KIR基因，其移植1年后CMV感染率降低19%(P=0.032)。腎移植受者激活型KIR的數(shù)量與術(shù)后病毒感染的相關(guān)性可能提示了感染易感性的個(gè)體原因，為腎移植受者術(shù)后抗病毒感染個(gè)體化治療的深入研究提供了新的方向。

4總結(jié)

個(gè)體化治療是臨床診療實(shí)踐中一個(gè)值得深入探討的重要問題。腎移植受者術(shù)后處于免疫抑制狀態(tài)，常因免疫抑制過度引發(fā)感染，導(dǎo)致移植物或受者損傷，增加治療費(fèi)用。大量研究已經(jīng)證實(shí)了KIR對腎移植受者術(shù)后病毒感染具有重要意義。隨著研究的深入進(jìn)行，KIR對腎移植術(shù)后病毒感染的作用將得到進(jìn)一步證實(shí)，對指導(dǎo)臨床用藥和個(gè)體化治療具有更為重要的現(xiàn)實(shí)意義。

作者：陳思騰 羅敏 苗蕓 單位：南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院