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【摘要】

近年來人乳頭瘤病毒(HPV)感染率明顯上升，患者趨于年輕化。妊娠期HPV感染影響著整個妊娠過程中的病理生理，已引起眾多學者關注。查閱相關指南及文獻，對關于妊娠期HPV感染仍存在的一些爭議甚至誤區進行分析總結。認為:①妊娠期HPV感染率是否增加是有爭議的。②宮頸癌及其癌前病變不是妊娠期HPV感染的主要危害。③妊娠期合并尖銳濕疣可能導致其后生兒童喉乳頭狀瘤，但臨床上兒童喉乳頭狀瘤的發病率很低。④妊娠期不建議常規行HPVDNA篩查。⑤對存在尖銳濕疣的孕婦可以進行治療，但不必在妊娠期根除。⑥妊娠合并HPV感染不是剖宮產的絕對指征。

【關鍵詞】

人乳頭瘤病毒;妊娠;垂直傳播;宮頸癌;尖銳濕疣

1949年Strauss在電鏡下發現了人乳頭瘤病毒，目前HPV感染已經成為最常見的性傳播疾病之一，主要通過性生活接觸傳播，也存在垂直傳播。研究表明，育齡期婦女可感染HPV，但多為無癥狀和暫時性的。目前已鑒定出超過200種不同類型的HPV，其中30～40種可感染生殖道黏膜，不同型別的HPV感染可導致不同的臨床病變。宮頸癌的發生發展與高危型HPV-16型、18型密切相關;尖銳濕疣則多由低危型HPV-6型、11型引起，偶也可能由16、18型引起(多與HPV-6型、11型共同感染)［1］。HPV-6型、11型還可引起兒童咽喉部乳頭狀瘤。近年來HPV感染率明顯上升，妊娠期HPV感染也隨之引起眾多學者的關注，但至今許多問題尚未得到一致結論，甚至存在誤區，臨床上存在過度診斷、過度治療的現象。本文在查閱美國國家指南中心(Guidelines)、循證醫學圖書館(CochoraneLibrary)、美國國立醫學圖書館(Medline)、荷蘭醫學文摘(Em-be)、中國知網(CNKI)、萬方、維普等數據庫的基礎上，根據2005年美國婦產科協會(ACOG)、2007年加拿大婦產科醫師學會(SOGC)、2010年美國疾病控制和預防中心(CDC)、2012年歐洲皮膚病與性病學會(EADV)及2013年美國陰道鏡檢查和宮頸病理學會(CCP)等相關指南，對妊娠期HPV感染率、妊娠期HPV感染對孕產婦和圍生兒的影響、妊娠期HPV感染的診治原則和分娩方式等作一綜述。

1妊娠期HPV感染率

妊娠期HPV感染率研究報道不一，從5.4%～68.8%。2010年Aydin等［2］對土耳其婦女的研究發現，妊娠期婦女HPV感染率為29.2%，明顯高于非妊娠期婦女(19.6%)。但也有研究發現妊娠期與非妊娠期HPV感染率并無差別。2003年Biernat等［3］檢測了145例妊娠期婦女與相同樣本量的非妊娠期婦女，結果顯示兩組婦女HPV感染率無統計學差異。1997年Tenti等［4］采用Logistic回歸法對HPV感染進行了分析，發現在校正年齡、教育水平、社會背景、吸煙等因素之后，妊娠期婦女與非妊娠期婦女HPV感染率的差異無統計學意義。分析各研究結果不一致的原因，可能與樣本量、實驗室檢測方法、所測HPV型別不同有關。孕周不同也可影響HPV感染的檢出率。1996年Morrison等［5］的研究顯示，妊娠12周內及妊娠12周后孕婦HPV感染率分別為27.3%和39.7%。提示隨孕周增加，HPV檢出率增加。分析其原因，可能由于妊娠期絨毛膜促性腺激素、雌孕激素及腎上腺素等激素升高，增加的激素和胎兒產生的多種胚胎抗原抑制了機體的免疫反應，使病毒復制加速，病毒DNA檢出率增加。Williams產科學(24版)綜述了幾個大樣本研究結果，指出育齡期婦女HPV感染率約為27%，妊娠期婦女HPV感染率與之相似，HPV感染率并未因妊娠而明顯升高。

2妊娠期HPV感染的危害

高危型HPV感染與宮頸癌的發生密切相關，從感染高危型HPV開始至發展為宮頸癌的平均時間間隔約為15年。妊娠期HPV感染多為暫時、一過性的，并常于產后清除，一般不造成持續感染。2007年SOGC指南提出沒有證據表明妊娠期HPV感染會影響宮頸癌的進程［6］。宮頸癌及其癌前病變不是妊娠期HPV感染的主要危害。因此，本文僅討論低危型HPV感染對母兒的危害。

2.1母親尖銳濕疣尖銳濕疣主要由低危型HPV感染所致。妊娠期甾體激素水平增高使母體免疫功能受到抑制，生殖道局部血循環豐富、分泌物增多，使妊娠期HPV感染呈現以下特點［6～8］:①妊娠期感染HPV后易患尖銳濕疣。妊娠期尖銳濕疣好發部位和一般臨床表現與非妊娠期無差異，但疣體可迅速增多、增大、呈多形態，有時甚至覆蓋會陰、充滿整個陰道，可堵塞產道、影響會陰切開，甚至造成陰道分娩時大出血。HPV感染可表現為多灶性，故大部分有外陰病灶的孕婦也同時有宮頸病灶，反之亦然。②妊娠期尖銳濕疣易潰爛、出血、復發，可增加生殖系統感染率。③產后免疫抑制解除，抗病毒感染能力增強，疣體多迅速消退。妊娠期HPV感染還可能使孕婦對其他病原體的易感性增加。2004年dilva等［9］研究了26例HPV感染的孕婦和同樣本量的無HPV感染的孕婦，結果顯示HPV感染的孕婦細菌性陰道炎和沙眼衣原體感染率均高于無HPV感染的孕婦。

2.2新生兒HPV感染及其影響因素母親HPV感染可傳播給新生兒。2010年CDC性傳播疾病指南指出，HPV垂直傳播途徑尚不明確，可能包括經胎盤感染、分娩過程中感染以及出生后感染［1］。目前發現整個妊娠期均可發生HPV的垂直傳播，而非過去認為的僅存在于妊娠晚期和分娩期［10，11］。分娩時新生兒直接接觸感染的產道，吞咽含HPV的羊水、血或分泌物而被HPV感染，這一傳播途徑已被眾多學者認同。近年來不少研究發現，未破膜的剖宮產兒也可患先天性尖銳濕疣及兒童喉乳頭狀瘤，孕婦外周血、胎盤滋養細胞、新生兒臍血中均可檢測出HPV-DNA［12，13］，提示HPV還存在宮內感染，可能為HPV上行感染，也可能為血行(經胎盤)傳播給胎兒。HPV顆粒小，且通過整合感染方式感染細胞，胎盤對HPV的屏障作用有限。除上述兩種途徑外，出生后新生兒與帶病毒人群密切接觸，也可能造成新生兒HPV感染。

妊娠期HPV感染垂直傳播是否引起胎兒畸形、胎兒窘迫、死胎等尚缺乏大樣本的資料，存在爭議。妊娠期HPV感染垂直傳播最主要的危害和最值得關注的后果是其后代可能發生兒童喉乳頭狀瘤［1，7］。兒童喉乳頭狀瘤多由HPV-6型、11型感染所致，具有多發、易復發、難根治的特點，對患兒健康造成極大危害。研究證實兒童喉乳頭狀瘤的發生與其母親患尖銳濕疣密切相關，但孕婦合并尖銳濕疣的發病率遠高于兒童喉乳頭狀瘤的發病率。2003年Silverberg等［14］對3033例患尖銳濕疣孕婦的研究，發現兒童喉乳頭狀瘤發生率為0.7%。2007年SOGC指南及2012年EADV歐洲尖銳濕疣管理指南指出，患尖銳濕疣的孕婦，其后生兒童喉乳頭狀瘤的風險僅為0.25%或更低［6，8］。此外，研究還表明某些喉乳頭狀瘤患兒的母親并無妊娠期尖銳濕疣的病史，提示妊娠期HPV亞臨床感染也有引起后代喉乳頭狀瘤的可能。2012年梁云萍［15］隨訪了59例HPV亞臨床感染孕婦的后代，無一例發生喉乳頭狀瘤，2011年鄭曉霞等［16］也得出相似結論。由此推測，雖然孕婦合并尖銳濕疣或HPV亞臨床感染可以導致后生兒童喉乳頭狀瘤等HPV感染相關疾病，但其風險可能較低［6］。不同研究對HPV感染垂直傳播率的報道差異很大，某些研究報道新生兒HPV檢出率可能很高［17，18］，這與臨床上兒童喉乳頭狀瘤等HPV感染相關疾病的低發病率［1，7，12］不相符合。分析其原因可能為:①HPV感染垂直傳播率可能并不高。Medeiros等［19］的一項Meta分析結果指出，新生兒HPV感染高檢出率很可能是標本受母親樣本污染導致。②新生兒HPV陽性可能僅為暫時性感染，HPV持續感染并不常見［6］。Park等［20］的研究發現出生時HPV陽性的新生兒在出生6個月后均將病毒清除。③新生兒可從母體獲得HPV抗體。Kawana等［12］發現孕婦感染HPV-6型后，于母血、臍血、新生兒血中可檢測出一種中和抗體，新生兒出生后5周仍可檢出該抗體。④檢測到的HPV可能并無感染力，或從母體感染的HPV并不是導致喉乳頭狀瘤發生的型別。2010年CDC指南認為，母親HPV病毒載量是否會影響HPV的傳播目前尚不明確，仍需大量研究［1］。目前尚無證據表明可通過母親HPV的病毒載量預測新生兒HPV感染的風險。

3妊娠期HPV感染的診斷

2013年CCP指南對妊娠期宮頸癌篩查年齡與間隔周期的建議與非妊娠期相同［21］:年齡＜21歲者無需行宮頸癌篩查;21～29歲者每3年1次巴氏試驗，巴氏試驗正常則不行HPV檢測;30～65歲者每5年1次巴氏試驗聯合HPV檢測。出于妊娠安全的考慮，針對宮頸細胞學異常孕婦的治療、隨訪與一般人群稍有不同，但并不需要因妊娠而增加HPV檢測次數或縮短HPV檢測周期。2010年CDC指南指出，典型尖銳濕疣通過臨床表現即可診斷，HPVDNA檢查結果并不改變其臨床處理，不應作為性傳播疾病篩查的常規檢查手段。僅當出現下列情況時，可考慮行組織學或HPVDNA檢查來確診［1］:①診斷不明確。②標準治療方案無效。③治療后病情加重。④病灶不典型。⑤患者合并免疫缺陷。⑥病灶色素沉著、質硬、固定、出血、潰爛。2007年SOGC指南認為HPV感染一旦診斷可引起患者強烈的情緒反應，醫生需要仔細評估診斷對患者情緒的影響［6］。盲目的HPVDNA篩查可能引起孕產婦焦慮，妊娠期不建議常規行HPVDNA篩查。

4妊娠期HPV感染的處理

對妊娠期無癥狀的HPV亞臨床感染孕婦，不必進行根除病毒的治療［6］。對引起明顯癥狀、影響分娩的尖銳濕疣或產后疣體消退不明顯的患者可以考慮去除疣體［6，7］。雖然妊娠期可考慮去除疣體，但妊娠期尖銳濕疣的治療效果不理想［1］，且沒有證據顯示治療尖銳濕疣能減少母嬰傳播和兒童喉乳頭狀瘤的發生，加之妊娠期尖銳濕疣病灶在產后多可迅速消退［6，8］，故不必在妊娠期進行根除。妊娠期尖銳濕疣治療的目的在于縮小病灶以免影響分娩，減少患者不適和心理負擔［1］。妊娠期至少每日1次清洗外生殖器，輕柔清潔陰道，隨后保持外生殖器干燥，可以抑制疣的增殖、減輕不適癥狀。若病灶較小，可予局部藥物治療，如每周1次應用三氯醋酸。三氯醋酸對胎兒無不良影響，2010年CDC指南和2007年SOGC指南均肯定了其在妊娠期使用的療效和安全性［1，6］。鬼臼脂、氟尿嘧啶軟膏、咪唑莫特軟膏、干擾素等藥物可通過皮膚黏膜吸收，對胎兒產生致畸作用，妊娠期禁用［1，6，7］。若病灶較大且有蒂，可通過手術切除、電灼、冷凍或激光去除。

5分娩方式的選擇

HPV感染或尖銳濕疣的存在并不是剖宮產的絕對指征。首先，兒童喉乳頭狀瘤的發病風險很低。其次，剖宮產雖有可能降低新生兒經陰道接觸HPV感染，但HPV還可通過宮內感染，剖宮產并不能完全阻斷母嬰間的垂直傳播。2005年ACOG指南、2007年SOGC指南和2010年CDC指南均指出剖宮產不能阻止新生兒感染HPV，沒有證據表明合并尖銳濕疣的孕婦經陰道分娩會增加后代患喉乳頭狀瘤的幾率［6］。孕婦在分娩前可將尖銳濕疣病灶通過藥物、切除、電灼、冷凍、激光等縮小或去除，只要能避免堵塞產道或引起大出血，合并HPV感染或尖銳濕疣并不影響經陰道分娩。2007年SOGC和2010年CDC指南均指出，僅當妊娠期HPV感染患者出現以下情況時考慮剖宮產［1，6］:①尖銳濕疣病灶多發，廣泛存在于外陰、陰道和宮頸，經陰道分娩極易導致局部組織裂傷，甚至大量出血。②尖銳濕疣病灶巨大，堵塞軟產道使分娩受阻。③其他產科剖宮產指征。綜述2005年ACOG、2007年SOGC、2010年CDC、2012年EADV和2013年CCP相關指南中妊娠期HPV感染相關的證據，得到幾點啟示:①由于激素、免疫的改變，妊娠期低危型HPV感染容易導致尖銳濕疣，但是妊娠期HPV感染幾率是否增加是有爭議的。②妊娠期合并尖銳濕疣可能導致其后生兒童喉乳頭狀瘤，但臨床上兒童喉乳頭狀瘤的發病率很低。③與宮頸癌及其癌前病變密切相關的高危型HPV感染不是妊娠期的主要危害。妊娠期不建議常規篩查和治療。④妊娠期不建議常規行低危型HPVDNA篩查。典型的尖銳濕疣通過臨床表現即可診斷。⑤對存在尖銳濕疣的孕婦可以進行治療，但不必在妊娠期根除。妊娠期尖銳濕疣治療的目的在于縮小病灶以免影響分娩。⑥妊娠合并HPV感染不是剖宮產的絕對指征，僅當生殖道尖銳濕疣病灶較大，堵塞軟產道或可能發生裂傷、大量出血時，可選擇剖宮產術。

作者：米辰  邢愛耘單位：四川大學華西第二醫院