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全球約7100萬人感染丙型肝炎病毒（HCV），在約70％患者中，病毒持續存在，大多無癥狀。但持續的病毒感染會顯著改變肝細胞的生理狀態，包括脂肪變、腫瘤抑制因子表達改變、癌基因級聯信號的激活和持續的慢性炎癥。與此同時，代謝綜合征、酗酒等協同因素可能成為慢性丙型肝炎患者嚴重肝損傷的主要原因，這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。近年來，高效的直接口服抗病毒藥物（DAA）應用，使超過95％丙型肝炎患者獲得HCV清除，也使丙型肝炎成為可治愈性疾病［1］。盡管如此，HCV感染帶來的挑戰依然存在。例如，基于DAA治療的HCV清除并不等同于肝癌的風險也隨之消除。盡管接受干擾素或DAA治療后獲得持續病毒學應答（SVR）的患者肝癌患病風險顯著降低，但對于在治療初期即存在肝硬化的患者，即使獲得SVR，其HCC的發病風險仍很高。主要原因在于肝損傷不能完全可逆。值得注意的是，因受致癌基因表達的抑制，相比于周圍肝細胞，HCV很少在腫瘤組織中復制，此外，HCV的復制完全發生在受感染細胞的胞質中，而致癌基因主要由于受感染細胞或周圍細胞基因突變來驅動。因此，HCV感染是通過創造了一個致癌環境干擾細胞生長調節或改變細胞，而非通過強大的病毒癌基因。

可以假設，當跨過一個“極限點”后，通過未知的機制，HCV相關的腫瘤發生開始與病毒無關。Hamdane等［2］闡述了在HCV病毒清除后，HCC發生風險仍持續存在的分子機制。他們從表觀遺傳學角度提供了令人信服的證據，認為HCV感染后引起的致癌基因表達水平的改變，可能對于腫瘤的長期發展具有重要作用。表觀遺傳的改變影響基因的表達而不改變核苷酸序列。這種效應通過多種機制介導，包括DNA甲基化、核小體重塑和組蛋白修飾，后者包括不同賴氨酸殘基的乙酰化（如H3K27）。H3K27ac是一個與染色質開放相關的修飾體，引起基因表達的上調［3］。表觀遺傳修飾在腫瘤發生中的作用及其作為潛在的治療靶點已受廣泛關注［4］。Hamdane等通過對H3K27ac的染色質免疫沉淀和DNA測序分析，對慢性丙型肝炎患者、經DAA或干擾素治愈的丙型肝炎患者、非HCV（慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎）相關肝纖維化患者及健康獻血者的肝活檢免疫共沉淀－測序數據進行對比，分析了表觀遺傳改變（包括病因依賴性和獨立性），并通過轉錄組研究證實表觀遺傳的改變對基因表達具有影響。大部分改變與肝纖維化相關，不論病因如何。同時也發現，許多改變與HCV感染相關，在治愈患者中亦持續存在，并且很多與腫瘤生成通路相關，這種改變與基因型和治療手段無關。表觀遺傳改變的持續性與肝纖維化程度相關，也是引起肝纖維化可逆的主要因素，其隨著肝損傷的加重而逐漸降低。此外，在腫瘤和鄰近組織中還發現了保留的表觀遺傳修飾的基因標記，進一步支持結果的臨床相關性。有趣的是，基于SCID動物的嵌合小鼠模型（缺乏功能性的B細胞和T細胞應答），可以在人類肝臟中明確HCV的特異性表觀遺傳改變，還能從移植的原代人肝細胞產生（炎性）細胞因子。

從經DAA治愈后約300種持續存在的表觀遺傳改變中，研究者通過小鼠模型和人類標本，最終總結出38個與HCV相關的改變染色質狀態（基于H3K27ac）基因。通過蛋白質水平證實，鞘氨醇激酶－1（SPHK－1）和轉錄因子SOX－9這兩種基因在丙型肝炎患者治愈前后及腫瘤標本中均有高水平表達，從而總體上證實了HCV表觀遺傳再編輯與肝癌之間存在著因果關系。進一步研究證實，SPHK－1基因表達增加可能是肝硬化患者和經DAA治愈的丙型肝炎患者肝細胞癌的預測因子。總之，Hamdane等研究為HCV感染和肝纖維化背景下的表觀基因重新編輯提供了可信的證據，即使在病毒消除之后，這種現象仍持續存在。根據最新的臨床數據，這種改變與治療方案無關（DAA或干擾素）。基因標記提示，這些表觀遺傳的改變參與HCC的發展。但是，仍存在一些疑問需要進一步深入研究，H3K27ac只是諸多表觀遺傳再編輯機制中的一個，其他表觀遺傳改變如何在肝癌發展中起作用？HCV究竟如何引起表觀遺傳的改變？與進展期肝病相比，病毒相關的表觀遺傳改變對HCC的發展意義等。因此是否可通過獲取一種基因標記，進而有力地預測HCV治愈后HCC的發生。最后，未來是否可通過逆轉表觀遺傳再編輯來預防和治療HCC都亟待明確。Hamdane等研究朝這一方向邁出關鍵的第一步，表明慢性HCV感染對于肝臟潛在、持久的影響，其表觀遺傳學的改變可能與肝癌發生有關，并提示在發生這些表觀遺傳改變前對早期HCV患者進行治療，才能預防肝癌的發生。

作者：李曉鶴 饒慧瑛 單位：北京大學人民醫院