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難治性白血病患者指的是對(duì)常規(guī)的誘導(dǎo)化療2個(gè)療程無效的白血病患者、首次緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)的白血病患者、復(fù)發(fā)后使用原治療方案再次誘導(dǎo)化療失敗的患者或者是復(fù)發(fā)在2次或者2次以上的白血病患者。對(duì)于難治性白血病患者，化療難以維持長(zhǎng)時(shí)間緩解，化療并發(fā)癥的發(fā)生率高，生存期較短，致死率高。就目前來看，移植異基因造血干細(xì)胞是治療難治性白血病患者最佳的也是唯一的方式，但是在移植后較高的復(fù)發(fā)率成為了影響患者生存率的主要障礙，有研究發(fā)現(xiàn)通過異基因造血干細(xì)胞移植治療后，難治性白血病患者的長(zhǎng)期生存率在20%左右。在本次研究中，對(duì)難治性白血病患者采用異基因造血干細(xì)胞移植強(qiáng)預(yù)處理的治療方式，取得了滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取本院2011年8月-2014年8月收治的難治性白血病患者15例為觀察組，其中男9例，女6例，年齡15~48歲，平均（29.7±10.3）歲，15例患者中有3例為急性淋巴細(xì)胞白血病，9例為急性髓性白血病，1例為急性雙表型白血病，2慢性粒細(xì)胞白血病（加速期、急變其各1例）；此外，選取同期進(jìn)行治療的移植前已完全緩解的難治性白血病患者15例為對(duì)照組，其中男10例，女5例，年齡13~50歲，平均（30.2±11.7）歲，15例患者中有3例為急性淋巴細(xì)胞白血病，9例為急性髓性白血病，3例為慢性粒細(xì)胞白血病（2例加速期，1例急變期）。

1.2方法30例患者中21例是相關(guān)供者移植，其余9例是無關(guān)供者移植。22例患者進(jìn)行的是外周血干細(xì)胞移植術(shù)，8例患者接受骨髓移植。對(duì)照組患者采用改良BU+Cy的預(yù)處理方式。觀察組患者使用異基因造血干細(xì)胞移植強(qiáng)預(yù)處理的治療方式：FLU：30mg/m2（d-6、-5、-4）；VM-26：100mg/m2或VP-16：250mg/m2（d-10）；Ara-C：2g/m2（d-10、-9）；BU：0.8mg/（kg•次）q6h（d-8、-7、-6）；Cy：60mg/（kg•d）（d-5、-4），Meccnu：250mg/m2（d-3）。在治療后，所有患者均接受移植物抗宿主病的預(yù)防。對(duì)照組患者接受短程甲氨蝶呤聯(lián)合環(huán)孢素A的預(yù)防治療方案，觀察組患者則單獨(dú)使用環(huán)孢素A進(jìn)行預(yù)防。對(duì)于9例無關(guān)供者移植的患者，應(yīng)在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用霉酚酸酯和抗胸腺細(xì)胞球蛋白。在治療中，如果難治性白血病患者在移植后的1個(gè)月內(nèi)沒有出現(xiàn)移植物抗宿主病，那么應(yīng)對(duì)環(huán)孢素A進(jìn)行減量，每周的減量度應(yīng)該控制在20%左右，或者輸注供者的淋巴細(xì)胞。之后通過PCR-STR、血型測(cè)定或者FISH染色體分析，對(duì)移植后患者造血干細(xì)胞的植活情況進(jìn)行檢測(cè)。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)在移植時(shí)、移植后的15d以及移植后的30d對(duì)患者的骨髓形態(tài)進(jìn)行檢查。觀察并對(duì)比兩組患者的各臟器相關(guān)毒性的發(fā)生率、白血病的緩解情況，并通過3年的跟蹤隨訪統(tǒng)計(jì)兩組患者的無病生存率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究數(shù)據(jù)使用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組患者各臟器相關(guān)毒性的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者的完全緩解率、移植3年后的無病生存率顯著高于對(duì)照組患者，比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，近幾年白血病的發(fā)病率呈現(xiàn)出了逐年上升的趨勢(shì)，而且越發(fā)低齡化和復(fù)雜化。白血病屬于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，由于患者身體內(nèi)的白細(xì)胞增殖失控、凋亡受阻、分化障礙等機(jī)制導(dǎo)致惡性的克隆性的白細(xì)胞在患者的骨髓以及其他的造血組織當(dāng)中大量地累積，同時(shí)浸潤(rùn)其他的器官和組織，并抑制正常的造血功能。患者在臨床上表現(xiàn)為不同程度的出血、貧血、發(fā)熱、骨骼疼痛以及脾、肝、淋巴結(jié)腫大等。而難治性白血病患者通過化療的緩解率更低，給治療帶來更大的難度。異基因造血干細(xì)胞移植是治療難治性白血病患者最佳的方式，但是常規(guī)的移植模式和預(yù)處理方案卻無法有效地延長(zhǎng)患者的生存期，相關(guān)研究結(jié)果顯示，只有不到20%的難治性白血病患者能夠長(zhǎng)期生存，這主要是因?yàn)榛颊弑旧砭哂心退幮裕胰頎顩r欠佳，對(duì)預(yù)處理的方案不敏感，移植的準(zhǔn)備也不足，因此在一定程度上提高移植后復(fù)發(fā)率及相關(guān)死亡率。近幾年有研究者通過減低藥物劑量的預(yù)處理方案以求降低預(yù)處理相關(guān)毒素的發(fā)生率和患者的死亡率，提高患者的生存率，但是效果不甚理想，分析可能是因?yàn)槭艿襟w內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞負(fù)荷影響，移植物抗白血病效應(yīng)無法有效地將殘留的腫瘤進(jìn)行清除。在本次研究中，對(duì)難治性白血病患者采用了異基因造血干細(xì)胞移植強(qiáng)預(yù)處理的治療方式，目的是為了降低移植后患者體內(nèi)腫瘤的負(fù)荷，形成微小的殘留病狀態(tài)，從而為移植后移植物抗白血病能夠針對(duì)這樣的狀態(tài)發(fā)揮有效的作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組15例患者中，12例患者得到了完全緩解，且耐受良好，因?yàn)橄嚓P(guān)毒素而死亡的與對(duì)照組無明顯差異。有研究認(rèn)為增加預(yù)處理的強(qiáng)度的異基因造血干細(xì)胞移植的治療方式將會(huì)對(duì)移植后的免疫重建造成影響，可能會(huì)降低移植后患者的移植物抗白血病的作用。在本次研究中為了提高移植后患者移植物抗白血病效應(yīng)，在預(yù)防移植物抗宿主病的治療中并沒有使用短程甲氨蝶呤的方案，而是在移植后誘導(dǎo)移植物抗白血病效應(yīng)，研究的結(jié)果顯示，移植后移植物抗白血病效應(yīng)并沒有受到影響，部分還出現(xiàn)增強(qiáng)。本次研究顯示，移植后患者3年內(nèi)的無病生存率達(dá)到了60.0%，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與郭智等的研究結(jié)果一致。值得注意的是，由于本次研究所收集的病例數(shù)有限，因此還需要更多資料、更大范圍的研究、積累和論證。綜上所述，在難治性白血病患者的治療過程中使用異基因造血干細(xì)胞移植強(qiáng)預(yù)處理的治療方案，能夠有效提高患者的完全緩解率以及治療后的生存率，同時(shí)不會(huì)提高移植中各臟器相關(guān)毒素的發(fā)生率以及死亡率，值得臨床推廣應(yīng)用。

作者：梁玉環(huán) 梁惠如 李斌 單位：廣東省江門市中心醫(yī)院