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隨著醫療水平的發展，兒童急性淋巴細胞白血病的治療效果越來越好，大部分患者可以長期生存，低危、中?；颊叩拈L期生存率可達到80%以上［1］，但仍有一部分患者死于治療相關并發癥。其中血栓栓塞性疾病如未引起足夠的重視，則會導致難以預測的嚴重后果?，F報道1例本院收治的急性淋巴細胞白血病患者于誘導緩解早期出現脾臟栓塞后梗死，導致全身多臟器功能衰竭的病例，以期提高對小兒惡性腫瘤化療中出凝血功能障礙的認識，爭取做到早期監測、早期發現，及時處理。

1臨床資料

患者，女，6歲4個月。因“腹脹7天，發熱2天”于2013年10月入院?；颊呱L發育史正常，既往體健。查體:神清反應可，頸部及腋窩、腹股溝可觸及數個腫大淋巴結，最大直徑1．5cm，相互融合。肝臟肋下8cm，質軟邊鈍，脾臟增大明顯，下緣入盆腔，Ⅰ線13cm，Ⅱ線15cm，Ⅲ線+8cm，質稍韌。血常規:白細胞3．69×109/L，中性粒細胞絕對計數1．52×109/L，血紅蛋白108g/L，血小板86×109/L，C反應蛋白112mg/L。入院后骨髓細胞學檢查:淋巴細胞系明顯增多，以原始淋巴細胞為主，占89．5%。骨髓流式細胞術免疫表型符合普通B細胞型急性淋巴細胞白血病，31種白血病淋巴瘤相關融合基因陰性。IgH基因重排為陽性。T細胞受體基因重排為陰性。骨髓染色體核型為46，XX，正常女性核型。凝血功能:D-二聚體1315．0μmol/L(正常值0～500μmol/L)，纖維蛋白原降解產物17．30μmol/ml(正常值＜5)。于入院第2天開始給予CCLG-ALL-2008的標危誘導緩解方案化療，即:第1～7天潑尼松60mg/m2口服，從1/4量起，每日增加1/4，直至全量。同時給予抗感染、低分子肝素改善高凝狀態等對癥支持治療。第2天患者體溫降至正常，脾臟稍有回縮。標危誘導緩解方案第6天，患者再次發熱，腹痛明顯，同時伴有頭痛、嘔吐，精神反應弱，查體存在肝脾進行性增大，化驗檢查提示血小板下降，肝功能升高，凝血功能惡化:凝血酶原時間為16．8秒(正常值8．8～12．8秒)，活化部分凝血酶原時間為57．5秒(正常值24～37秒)，纖維蛋白原為0．86g/L(正常值2～4g/L)，D-二聚體＞1050μmol/L，纖維蛋白原降解產物180．5μmol/ml。給予美羅培南、萬古霉素抗感染，輻照O型血小板、人纖維蛋白原輸注改善凝血功能等對癥支持治療。胸部CT:兩肺滲出性炎癥，雙側胸腔積液。腹部B超:肝臟右葉厚徑為15．6cm，左葉下角圓鈍，脾臟厚徑6．9cm，長徑21．2cm下緣平臍，肝脾形態飽滿，膽囊壁增厚，中量腹水。腹部增強CT:脾臟體積明顯增大，左外上極見楔形低密度灶，增強后未見強化，脾臟上極梗死。肝臟增大:門靜脈及膽囊窩積液，腹腔積液(圖1)。抗凝血酶Ⅲ最低為40．2%(正常值為75%～125%)，蛋白C正常，蛋白S低于正常，為44．9%(正常值為76%～135%)。考慮診斷:①急性淋巴細胞白血病L2型:B細胞型標危。

②易栓癥:蛋白S缺乏癥。③脾栓塞、脾梗死。④彌散性血管內凝血。⑤重癥肺炎。⑥多臟器功能不全。遂轉入重癥監護病房，行進一步抗感染、糾正凝血功能障礙以及改善循環、保護臟器等對癥支持治療，于化療第8天繼續給予長春地辛3mg/m2，地塞米松6mg/m2，但效果欠佳，患者仍存在貧血及血小板降低，血紅蛋白波動于57～68g/L，血小板波動于(1～19)×109/L，凝血功能持續惡化?；颊咧饾u出現呼吸困難，給予無創呼吸機呼吸支持，癥狀仍不能緩解，后給予有創呼吸機支持治療，但效果不佳，并迅速出現肺出血等癥狀，此時考慮是由于巨脾引發呼吸、循環等多臟器功能不全，伴有彌散性血管內凝血發生，內科保守治療無效。于入院后第12天全身麻醉下行脾切除術，術中可見腹腔大量淡黃色滲液，量約600ml，肝臟增大，脾臟巨大，深達盆腔，質脆。處理脾動靜脈及周圍血管及韌帶，完整的切除脾臟。切除脾重約1750g，術中出血不多。術后繼續聯合抗感染及對癥支持治療，患者成分血輸注后，血小板抗體陽性，持續存在血小板迅速破壞的表現，凝血功能持續惡化，肺出血加重，同時出現消化道出血，分別于入院后第18天、第20天、第21天行血漿置換，并繼續給予長春地辛、柔紅霉素等化療，前列地爾抗凝治療，5天后臟器出血癥狀逐漸好轉，輸注血小板效果逐漸好轉，血小板抗體陰性，患者呼吸困難癥狀緩解，于第24天拔除氣管插管轉為無創呼吸機輔助呼吸，后復查骨髓提示完全緩解，凝血功能恢復正常。目前患者已規律化療近1年，同時監測本患者蛋白C、蛋白S指標，持續存在蛋白S低于正常近1年(表1)，骨髓為完全緩解，未再出現血栓栓塞。

2討論

2．1診斷1965年Egeberg報道了一個家族性凝血酶缺陷時提出“易栓癥”一詞，意為血栓傾向性增高。易栓癥不是單一疾病，而是指由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的遺傳性獲得性缺陷或存在獲得性危險因素而容易發生血栓栓塞的疾病或狀態。在疾病過程中，該患者抗凝血酶Ⅲ最低為40．2%，蛋白C正常，蛋白S低于正常，指標為44．9%。考慮患者存在蛋白S缺乏癥。存在蛋白S缺乏的患者是否會形成血栓，除蛋白S缺乏外，還與是否共同存在的多態性位點、環境危險因素有關。兒童急性淋巴細胞白血病合并脾栓塞、脾梗死是臨床少見的。國內文獻報道的成人惡性腫瘤并發血栓栓塞病例多為下肢深靜脈血栓，其后依次為上肢深靜脈血栓，肺栓塞，腦栓塞，脾臟栓塞病例罕見，多為個案報道。兒童血液系統惡性腫瘤并發血栓栓塞的報道較少。近年發表的相關文獻多為1～3例的病例報道，以腦栓塞為主，其次為下肢深靜脈栓塞。脾臟栓塞后梗死病例報道罕見。國內外大宗報道的脾臟梗死病例(＞15例)僅有7篇，國外6篇，國內1篇。國內文獻報道的21例脾臟梗死病例中，發病年齡為20～79歲，均為成年人。血液系統惡性腫瘤患者繼發脾臟梗死者為6例，占病例總數的28．6%［19］。本患者發病年齡為6歲，為國內首例兒童急性淋巴細胞白血病合并脾栓塞、脾梗死病例。本患者存在較多獲得性易栓因素:①疾病種類:患者為急性淋巴細胞白血病。②中心靜脈置管:白血病患者中心靜脈置管也是引起血栓的危險因素之一。急性淋巴細胞白血病患者中心靜脈置管者較之其他惡性腫瘤患者，多數于導管入口處存在無癥狀血栓。③化療:國外文獻報道，兒童急性淋巴細胞白血病接受長春新堿、潑尼松、左旋門冬酰胺酶及蒽環類藥物化療過程中，血栓性事件的發病率為1．1%～73．0%。有報道急性淋巴細胞白血病患者至少存在1種遺傳性易栓缺陷者，罹患血栓栓塞性疾病的比例高達48．5%，而不存在任何易栓缺陷的患者罹患血栓栓塞性疾病的比例僅為2．2%，差異有顯著性［24］。監測本患者蛋白C、蛋白S指標，持續存在蛋白S低于正常近1年，故考慮原發性蛋白S缺乏可能性大，因實驗室條件所限，本患者未能進行蛋白S基因突變檢測，不能確診是否為原發性蛋白S缺陷，待以后開展相應工作進一步明確。

2．2治療脾臟栓塞常規療法多以保守治療、抗凝治療為主，該患者病初即存在脾臟重度腫大，凝血存在高凝狀態，給予低分子肝素抗凝治療后，仍出現脾臟栓塞，給予積極改善凝血等內科治療，病情持續惡化，出現多臟器功能衰竭，脾臟進行性增大，存在脾破裂風險，在明確患者無多發血栓形成，遂考慮行脾臟切除術。該患者切除下的脾臟重量為1750g，遠遠大于成人平均重量150g，脾臟內滯留血液約1500ml以上。本患者體重24kg，體內循環血量大約為1900ml，脾臟內留存血液幾乎達到正常情況下全身血量的79%。脾臟切除手術時，已開始出現脾臟膈面破裂，脾臟切除后即刻碎裂為2塊。若繼續內科保守治療，則患者短時間內即會出現脾臟破裂，大出血，導致死亡，故內科保守治療無意義，及時的脾臟切除手術，是本患者成功搶救的關鍵。文獻報道，當腫瘤患者化療后脾梗死，出現脾臟破裂后再行手術治療，預后差，最終死亡。脾臟切除后，患者血紅蛋白輸注效果較脾臟切除前改善明顯。但血小板輸注后，仍會快速消耗，考慮血液高凝易栓狀態尚未改善，故行血漿置換改善易栓微環境;給予急性淋巴細胞白血病化療，使患者骨髓狀態達到完全緩解;多管齊下，去除繼發性的易栓因素;給予多種抗生素聯合抗感染，人免疫球蛋白等支持治療，患者血小板逐漸升高，復查抗凝血酶Ⅲ正常，血漿凝血酶原時間、活化的部分凝血活酶時間等指標恢復正常。

3總結

本例兒童急性淋巴細胞白血病誘導緩解早期出現脾臟栓塞后梗死的病例，進一步提示在兒童急性淋巴細胞白血病中血栓在一定程度上加重了患者患病程度，并增大了惡性腫瘤治療的復雜性和困難程度，嚴重影響患者的預后以及生存率。提示在患者診斷急性淋巴細胞白血病早期，應完善相關易栓癥的檢測，如血常規、血漿凝血酶原時間、活化的部分凝血活酶時間、血漿纖維蛋白原、D－二聚體、纖維蛋白原降解產物、抗凝血酶Ⅲ等常規項目，同時應完善蛋白C、蛋白S等遺傳性易栓癥指標。在多種繼發易栓因素作用下，又合并遺傳性易栓因素，應高度警惕出現嚴重的血栓栓塞性疾病，導致不良預后。當患者化驗指標提示高凝狀態時，應盡早應用低分子肝素等進行預防，新鮮冰凍血漿含有幾乎全部的凝血因子(除Ⅶ因子)及血漿蛋白，可作為凝血功能紊亂時的首選。同時應持續監測血常規、凝血功能、抗凝血酶Ⅲ等凝血與抗凝系統的動態監測，當出現不能以化療及疾病本身變化解釋的頭痛、意識障礙、腹痛、肝脾進行性增大、呼吸困難等臨床表現時，即使化驗檢查尚無明確改變時，亦應警惕血栓栓塞性疾病的發生。加強對急性淋巴細胞白血病患者高凝狀態的認識及監測，以及出現栓塞表現后的搶救治療時機把握的重視，爭取做到早期監測、早期發現，及時處理血栓性疾病的發生。早期診斷、及時開始的對因治療是治療成功的關鍵。

作者：曹靜 師曉東 李君惠 劉嶸 李娟娟 胡濤 張蕾 單位：首都兒科研究所附屬兒童醫院 血液科