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慢性粒細胞白血病（chronicmyeloidleuke－mia，CML）是骨髓造血干細胞克隆性增殖異常形成的惡性腫瘤。隨著酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）打破傳統治療方式成為CML慢性期的一線療法，CML患者的生存期接近于正常壽命。胰腺神經內分泌腫瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs）是一種臨床上罕見的、高異質性的胰腺疾病，同時合并CML更為罕見。現報告1例尼洛替尼成功治療CML合并pNENs的患者，并復習相關文獻。

1病例資料

患者，女，42歲，2017年3月16日體檢查腹部超聲發現胰體尾低回聲，進一步查腹部CT示胰腺頸部占位（類橢圓形低密度影，大小約3．2cm×2．0cm），脾大（8．67cm×12．17cm×15．92cm）（圖1）。胰腺頸部占位經超聲內鏡引導下行細針穿刺術，穿刺物免疫組織化學示α－AT（＋），Vim－entin（－），PR（－），CD10（灶＋），CD56（灶＋），Catenin－β（膜＋），CyclinD1（＋），CD99（－），Syn（散＋），CgA（＋／－），Ki－67（5％～10％），CK－pan（＋），CKL（＋），CD34（血管＋）。結合HE切片（圖2），為上皮源性腫瘤，免疫表型傾向低級別神經內分泌腫瘤。擬行手術切除，術前篩查時查血常規：白細胞74．8×109／L，血紅蛋白110g／L，血小板585×109／L，手術延期，完善骨髓病理、骨髓細胞學示CML（慢性期），分子示BCR－ABLP210：181．6％，FISH示BCR／ABL：1R1G1F（290／300），染色體：46，XX，t（9；22）（q34；q11）［20］。Sokal、Hasford積分示低危。2017年4月8日起給予尼洛替尼400mgbid，半個月后因嘔吐、腹脹，減量為早400mg、晚200mg，癥狀緩解，2018年5月調整為300mgbid。服藥后3個月復查血常規：白細胞8．04×109／L，血紅蛋白138g／L，血小板133×109／L；骨髓細胞學CML（慢性期）；染色體：46，XX［20］；BCR－ABLIS：0．027％。6個月復查BCR－ABLIS：0．0050％；9個月至今未檢測到BCR－ABL。同時定期復查腹部CT，服藥后3個月胰腺頸部占位直徑約10mm（圖3），6個月直徑約6mm，9個月直徑約5mm，18個月胰腺頸部片狀稍低密度影，較前片縮小（圖4）。

2討論及文獻復習

pNENs來源于神經內分泌細胞，基于臨床癥狀分為功能性和非功能性兩大類。功能性因分泌各類激素，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素、生長抑素、血管活性腸肽、生長激素釋放因子、促腎上腺皮質激素等，臨床表現各異，易于早期發現；而非功能性臨床癥狀多與局部壓迫和腫瘤轉移相關，如梗阻性黃疸、肝轉移、疼痛等［1］。根據2017年WHO分級標準，pNENs分為高分化和低分化，其中高分化pNENs基于Ki－67和有絲分裂計數分為G1、G2、G3，低分化被直接定義為G3，即神經內分泌癌，包括小細胞和大細胞神經內分泌癌（表1）［2］。目前手術切除是pNENs的首選有效的治療方式，因為從生物學特性角度來看，除胰島素瘤主要為良性，大部分pNENs進展緩慢，但最終表現為惡性［1］。對于局部較小病灶且非功能性的治療仍有爭議。ENETs指南建議功能性pNENs若不存在不可切除或轉移時，進行手術切除治療，部分非功能性pNENs病灶≤2cm時，可隨訪觀察［3］。而2017年中國神經內分泌腫瘤研究小組（CSNET）發表了一份共識聲明，除了部分非功能性pNENs＜1cm、偶發或不能耐受手術的患者，其他非功能性pNENs＜2cm的患者都應該接受手術治療，仍可能具有惡性侵襲性［4］。2018年NCCN指南考慮可對＜1cm低級別非功能性pNENs進行觀察［5］。隨著較小病灶的pNENs診斷率升高，發現只有6％病灶＜2cm的pNENs會發生轉移，可嘗試保守治療［6－7］。圖12017年3月20日治療前腹部CT示胰腺頸部占位；該患者因體檢行影像學檢查時偶然發現胰腺病灶，屬于非功能性pNENs，分級為G2，CT提示病灶長徑3．2cm，具有手術指征。因術前發現患有CML，予以尼洛替尼治療，治療后定期復查腹部CT，服藥3個月后病灶即≤1cm，依據實體瘤評價標準（RECIST）評估為部分緩解，遂定期復查腹部CT或MR，嘗試保守治療，病灶逐漸減小且無新發病灶。pNENs目前除了手術治療以外，還有多種治療手段。對于低分化的pNENs，手術預后差，易發生復發或轉移，可選擇放療、生長抑素類似物、靶向治療、肽受體放射性同位素治療（PRRT）、局部消融、介入治療等。其中靶向治療包括mTOR抑制劑、抗血管生成藥物，抗血管生成藥物中就包括TKI。2011年5月20日美國食品藥品監督管理局（FDA）即批準舒尼替尼用于治療無法接受手術的晚期或轉移的高分化pNENs［8］。由于pNENs是高度血管化的腫瘤，高表達VEGF、PDGF及其同源受體，因此舒尼替尼作為一種口服小分子TKI，可以阻斷多種酪氨酸激酶信號傳導，包括血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、KIT、FLT－3，起到抗血管生成和抗腫瘤作用，血管生成在腫瘤發展和轉移過程中起到重要作用［9］。舒尼替尼在Ⅲ期臨床試驗早期就顯示出明顯療效，其與安慰劑組的中位無進展生存期分別為10．2個月和5．4個月。上市后在日本、中國等亞洲國家進行的真實世界多中心研究表現出和西方國家相似的療效［10－11］。該患者服用的尼洛替尼即屬于TKI，TKI最初是在CML患者中獲得良好療效。CML是由于9號和22號染色體易位產生費城染色體和BCR－ABL致癌基因而導致的血液系統惡性腫瘤。其BCR－ABL基因合成的BCR－ABL酪氨酸激酶的致病性信號傳導通路依賴于酪氨酸激酶活性，于是具有高選擇性的TKI伊馬替尼被研制，通過阻斷ATP與BCR－ABL酪氨酸激酶的結合而抑制其活性。伊馬替尼除了能抑制BCR－ABL酪氨酸激酶，還能抑制PDGFR、KIT，對廣泛的其他酪氨酸激酶具有最小的抑制作用［12］。自一代TKI伊馬替尼成為治療慢性期CML的一線藥物，有1／3經伊馬替尼治療的患者出現藥物不耐受和耐藥，促進了二代TKI尼洛替尼和達沙替尼的研制。2010年后，二代TKI廣泛用于對伊馬替尼不耐受、除T315I突變耐藥的二線治療及初發的慢性期CML患者一線治療，相較于伊馬替尼，可以使患者早期、快速達到深度、持久的分子學緩解，并進一步達到安全的停藥標準，獲得更好的長期生存質量［13］。尼洛替尼保留了伊馬替尼對酪氨酸激酶抑制作用的高選擇性，限于BCR－ABL、PDGFR、KIT激酶［12］。TKI在CML治療中獲取的成功，推動了TKI在其他腫瘤中的應用。如伊馬替尼用于與KIT、PDGFR致癌基因相關的胃腸道間質腫瘤［14］，表皮生長因子受體TKI用于非小細胞肺癌的一線治療［15］，VEGFR、PDGFR相關的TKI舒尼替尼治療pNENs等。綜上所述，由于尼洛替尼兼顧BCR－ABL、PDGFR酪氨酸激酶抑制作用，使該患者CML獲得分子學緩解，同時通過抗血管生成作用起到抗pNENs作用。由于目前無臨床試驗證明TKI靶向治療對于治療低級別高分化無功能性pNETs的長期療效及安全性，需進行長期影像學、分子學隨訪，若出現胰腺腫瘤的疾病進展，應及時進行外科手術治療。另一方面，該患者可能需要終身服用TKI治療，即使在治療CML過程中達到停藥標準。若存在終生服藥的前提下，尼洛替尼雖然比伊馬替尼能更早達到深度分子學緩解，但就Sokal低危的患者而言，伊馬替尼仍然是首選，無進展生存期相仿且長期不良反應少，花費也較少［16］。當然尼洛替尼在抑制BCR－ABL激酶活性遠高于伊馬替尼，但尚無研究比較兩者在抑制PDGFR激酶時的優劣。由于pNENs本身發病率低，CML合并pNENs則更為罕見，治療方案的選擇仍需要進一步探索。

作者：楊麗葭 李蘭竹 洪鳴 錢思軒