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1基質金屬蛋白酶(MMPs)

MMPs是一類鋅離子依賴的蛋白水解酶，不僅能降解細胞外基質的主要成分，還調節IL-1β和TNF-α的表達;而TNF-α有促進MMPs分泌的作用［3］，IL-1β可促進白血病細胞的增殖。MMP-2和MMP-9屬于MMPs中的明膠酶類，是能夠降解細胞外基質的主要成分Ⅳ型膠原的唯一基質蛋白水解酶。MMPs不僅可通過降解細胞外基質的結構蛋白介導轉移及侵襲，還可通過裂解生長因子前體、細胞黏附分子和其他生物活性蛋白調節細胞生長、凋亡、血管生成、侵襲及轉移等功能［4］。人體存在多種MMPs抑制劑，最重要的是MMPs組織抑制劑(TIMPs)，MMPs-TIMPs的平衡是保持細胞外基質及脈管基底膜完整性的重要因素，在腫瘤侵襲和發生中有重要意義。LiS等［5］在體外實驗中發現，NB4、U937、SHI1細胞株穿透人工基質膜的能力強于不表達MMP-2的K562細胞株，這一能力可被MMP-2功能阻斷抗體減弱，證明MMP-2能降解細胞外基質，在體內可能參與白血病細胞髓外浸潤過程。SuminoeA等［6］分析了小兒ALL伴髓外浸潤患兒MMPs和TIMP的基因表達，其研究結果提示MMP-2和TIMP-1的比值及MMP-2和TIMP-2的比值與肝脾腫大呈正相關，MMP-2和TIMP-2的比值與中樞神經系統浸潤呈正相關，可見MMP與TIMP的比例平衡與白血病髓外浸潤密切相關。PaupertJ等［4］通過流式細胞技術發現膜型MMP-9僅在AML-M4/M5表達，特別是在AML-M5中呈高表達，這使MMPs在參與髓外浸潤過程中受到更嚴格的調控，在AML中髓外浸潤也更多見于AML-M4/M5。SongJH等［7］通過檢測明膠酶的活性及酶譜分析，發現所有耐藥AML/WT變異白血病細胞較非耐藥AML-2/WT細胞有MMP-2的顯著高表達，且在體外穿膜能力是非耐藥白血病細胞的4倍。

2血管內皮生長因子(VEGF)及受體

VEGF屬于血小板源生長因子超家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子(PIGF)，能刺激血管內皮細胞分裂、增殖、遷移，促進血管新生并增加其通透性等，其中VEGF-A和VEGF-C最為重要。血管內皮生長因子受體(VEGFR)屬于酪氨酸激酶c-fms家族成員，有VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3三種。VEGFR-1與白血病細胞在骨髓內定位及遠處轉移、浸潤有關;活化的VEGFR-2表達于胞漿及細胞核內，與白血病細胞的增殖及存活有關;VEGFR-3主要表達于胞漿內，與細胞增殖及耐藥有關。VEGF-A與VEGFR-2結合可激活內源信號傳導，而VEGF-C與VEGFR-2、VEGFR-3結合可激活外源信號傳導途徑［8］。SantosSC等［9］、DiasS等［10］、FragosoR［11］等發現VEGF-A通過NF-κβ、Akt、Erk、Hsp90和Bcl-2信號蛋白促進AML白血病細胞增殖和存活。ChienMH等［12］提示VEGF-C通過VEGF-R3/JNK/AP-1通路誘導AML白血病細胞COX-2生成而促進血管新生。XiuB等［13］也證實有髓外浸潤的患者較無髓外浸潤的患者有VEGF和VEGFR-1mRNA的顯著高表達，在AML-M4/M5中也有相同現象。FraqosoR等［14］經免疫熒光檢測VEGFR-1在AML表達的陽性率高于其在ALL的表達，且通過比較接種轉染VEGFR-1和未轉染VEGFR-1的ALL白血病細胞的體內試驗發現，經轉染VEGFR-1的白血病細胞有顯著的VEGF介導的遷移。

3黏附分子

黏附分子包括免疫球蛋白超基因家族、整合素β1(VLA1-6)及β2家族(CD11a、CD11b)、選擇素家族(L-選擇素/CD62L)。白血病細胞表面存在多種黏附分子異常。白血病細胞從骨髓中釋放出并移行、穿過血管壁進入組織中，黏附分子及其配體起著重要作用。整合素通過與質膜蛋白形成高分子配合物而激活細胞內信號傳導途徑，促進白血病細胞的黏附、遷移、歸巢及抗凋亡作用［15］。CD11a參與白血病細胞與內皮細胞的黏附，成為原始細胞穿過血管壁形成白血病血管外浸潤的前體。CD11a、CD11b共同參與白血病細胞移行［16］。CD62L表達于白血病細胞表面，是細胞移出血管外過程中早期與內皮細胞黏附的主要因子。白血病細胞表面CD62L表達減少或缺乏，導致未成熟的造血細胞不能與骨髓微環境基質結合而釋放入外周血，形成的可溶性選擇素能減少CD62L與配體的結合，抑制細胞歸巢，促進細胞遷移，導致外周白血病細胞進一步增加。CD62L表達減少是預后不良指標。可溶性L-選擇素與其配體能夠增加整合素的功能，而整合素之間的交叉作用在白血病細胞的進一步移行中起了重要作用。國內HuRH等［17］檢測到CD11a(+)外周血白細胞數明顯高于CD11a(-)，浸潤組CD11a表達高于非浸潤組，高表達CD11a的ALL細胞具有更強的浸潤能力。CD11b在M1-M3的表達明顯低于M4-M5，且臨床上M4、M5較M2、M3更易出現皮膚硬結、齒齦腫脹等。GrafM等［18］通過流式細胞技術對初診AML患者分析，發現CD62L在AML不同類型表達具有異質性，在伴有inv(16)核型改變的AML-M4表達最高。在細胞遺傳學危險分層分析中，發現CD62L在預后良好組呈高表達，在預后不良組呈低表達，認為CD62L低表達且伴有預后不良的細胞遺傳學的患者獲得緩解及無事故生存的幾率可能下降。

4尿激酶型纖溶酶原激活系統(uPAs)

uPAs包括尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)、uPA受體(uPAR、CD87)及受體抑制劑(PAI-1、PAI-2)。近年來發現uPA和uPAR的表達與Wnt/Notch信號通路相互調節影響［19］。uPAR無跨膜信號傳導結構域，它與細胞表面的整合素(α5β1、α3β1、αvβ3、αvβ5)、酪氨酸激酶受體(EGFR、PDGFR)等相互作用而激活細胞內細胞傳導途徑，uPAR可能屬于多蛋白組成的信號小體的一部分［20］。uPAR識別細胞膜上的纖溶酶，進而可與uPA及uPAR結合并激活細胞內的信號傳遞途徑，介導尿激酶催化的纖溶酶原活化并產生級聯的蛋白質水解反應，激活大量底物，包括金屬蛋白酶前體，水解基底膜及基質外各種蛋白，導致白血病細胞的遷移、浸潤等髓外浸潤過程。uPAR在AML-M5高表達，其次是AML-M2、M4，在AML-M1及ALL低表達［21］，白血病復發時uPAR高表達。uPAR儲存在細胞內，激活后在內皮細胞、肌肉細胞、肝細胞及皮膚細胞等表面均有表達，在髓系白血病細胞表面也有表達［22］。在白血病細胞膜表面監測到uPA、uPAR、PAI-1及PAI-2，且uPA及uPAR的含量增高程度比PAI-1及PAI-2大，說明纖溶酶的活化可促進白血病細胞浸潤。uPAR的高表達與皮膚、黏膜、肝、脾及中樞系統的浸潤有關。uPAR的高表達使白血病獲得緩解及無事故生存的幾率明顯下降［24］。綜上所述，白血病髓外浸潤過程是極其復雜的，受許多細胞因子的嚴格調控。白血病細胞首先從骨髓中釋出，在趨化作用下黏附于血管內皮進而遷移、變形，從血管內穿越到血管外，降解細胞外基質繼而在髓外生存、增殖最后形成浸潤灶。目前對白血病髓外浸潤機制的研究越來越多，仍需在對其發病機制的深入研究中發現起關鍵作用的靶基因、靶分子，以為臨床提供理論依據。

作者：唐雪徐酉華單位：重慶醫科大學附屬兒童醫院