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摘要：近年來基于腫瘤性疾病發病機制的不斷深入發展，表觀遺傳學在腫瘤發病機制中的作用也取得了突破性的進展并備受臨床關注，抑癌基因在腫瘤的發生發展中能夠抑制腫瘤細胞的有絲分裂，抑癌基因的表觀遺傳學改變，如甲基化、乙酰化等，在腫瘤的發病機制中起到重要的作用，從而將腫瘤的研究方向轉向抑癌基因啟動因子的甲基化。RAS結構相關家族基因（RASSF）10是RAS結構相關家族基因中的新成員，作為第10個被發現RASSF的成員，位于人染色體11p15.2上，在國內外的許多研究中發現rassf10具有腫瘤抑制作用。在多種腫瘤中RASSF10表達減低，其表達減低與基因啟動子甲基化有關，通過去甲基化的處理，RASSF10基因恢復表達，可抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡作用，由此可見RASSF10的甲基化也是潛在腫瘤的診斷、預后及化療敏感性的標志物，未來RASSF10有望成為腫瘤治療新靶點。本文就RASSF10在人類惡性腫瘤中的作用進展做一綜述。

關鍵詞：RAS結構相關家族10；腫瘤；DNA甲基化；表觀遺傳學；抑癌基因

惡性腫瘤預防及治療自始至終都是醫學上面臨的一大難題，通常腫瘤的治療效果、預后與腫瘤浸潤、轉移密切相關，但由于惡性腫瘤的致病機理尚未明確，導致目前缺乏有關腫瘤的根治性療法。但可以公認的說法是，腫瘤的發生發展和擴散轉移是一個多步驟、多階段、多基因參與的復雜過程，并且各個過程都受多個基因或蛋白的精確調控[1]。。RAS結構相關家族基因（theRAS-Associationdomainfamily，RASSF）是一組新近發現的RAS家族相關基因，其包括了1~10個成員，參與調控多種細胞活動，但尚未明確其具體機制[2]。近年來有研究發現[3]，RASSF在不同腫瘤類型的組織和細胞中都出現表達沉默。其中RASSF10是最新發現的家族成員，前期實驗中顯示，RASSF10在肝癌細胞株中有抑制基因表達及啟動子高甲基化的現象，但其具體作用機制有待進一步深入研究。本文針對RASSF10在惡性腫瘤治療中的作用進展進行綜述。

1RASSF10的概況

RASSF包括RASSF1-RASSF1010個家族成員，每個成員都包括一個RAS相關結構域（Ras-associa－tiondomain，RA），其中RASSF1-6與RASSF7-10分別在RA的C端和N端[4]。RASSF1-6在臨床發現較早，既包含了RAS相關結構域，同時也涵蓋編碼蛋白-蛋白相互作用的特征性結構Sav-RASSF-Hpo（SARAH）結構，能夠激活SWH信號傳導通路[5]。而RASSF7-10發現較晚，只包含RAS相關結構域，具有潛在的二聚化作用，并署名為N-末端RASSF家族。而RASSF10則是最新發現的新成員，其存在于甲狀腺、胰腺、胎盤、心肺腎腦及骨骼肌等部位，CPG島范圍為2254bp，可在多種腫瘤中存在頻發甲基化，其主要生物學功能包括細胞周期、細胞凋亡的調控，具有抑制細胞生長作用，其分子學特性研究在國內剛起步。有研究證實其在白血病、結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發病機制中具有重要作用，并通過調控Wnt、P53通路而抑制腫瘤生長。

2RASSF10在人類腫瘤中的作用

2.1RASSF10與白血病

白血病是惡性腫瘤性疾病，骨髓中造血干細胞出現惡性、克隆性突變，使骨髓造血細胞出現異常增殖、分化、抑制細胞凋亡，白血病細胞數明顯增多，抑制正常的造血途徑[6]。其中兒童屬于白血病的多發人群，且有近3/4患兒屬于急性淋巴細胞白血病，該病是兒童比較常見的血液腫瘤[7]。有學者研究發現，RASSF10在兒童T細胞白血病與B細胞白血病中的甲基化率分別為88.5%、15.7%，明顯高于正常骨髓細胞[8]。此外RASSF10在7個白血病細胞株中均呈甲基化狀態，部分細胞株的RASSF10在接受去甲基化藥物（5-Aza）及相關藥物共同處理后表達明顯上調。

2.2RASSF10與結直腸癌

結直腸癌是世界上第三大最常見的惡性腫瘤，也是世界上癌癥相關死亡的第四大常見原因[9]。但其發病機制尚不清楚。基因突變和表觀遺傳變化的累積被認為是這種惡性腫瘤發展的重要因素[10]。有學者研究表示，結直腸癌癌旁組織高表達率58.82％明顯高于癌組織高表達率30.39％；且RASSF10高表達組與低表達組結直腸癌患者在淋巴結轉移、TNM分期以及總生存天數方面的差異有統計學意義[11]。RASSF10低表達與結直腸癌的發生、發展可能有關，其有望成為診斷結直腸癌新的標志物與治療靶點。有學者研究發現RASSF10基因啟動子在結腸癌中甲基化率可高達到60.7%，由此得到結論RASSF10基因啟動子在結腸癌組織中頻繁發生甲基化[12]。在結腸癌細胞系LOVO、RKO及HCT116中RASSF10基因啟動子高甲基化，使RASSF10的表達缺失，當加入5-Aza處理后，RASSF10表達恢復，表明RASSF10在結腸癌細胞中的表達缺失，其是受啟動子區高甲基化調控。

2.3RASSF10與食管癌

食管癌是消化系統惡性腫瘤，其發病病因尚不明確，發病機制與多重因素相關，其中表觀遺傳學的改變使其發病的重要原因之一。相關研究表明，引起食管癌的發病機制可能與原癌基因的激活、抑癌基因失活及調節DNA修復、維持基因穩定性的調節蛋白發生功能障礙等多種分子生物學因素密切相關[13]。利用甲基化特異性聚合酶鏈式反應（methylationspecificpolymerasechainreac－tion，MSP）與BSSQ檢測發現，原發性食管鱗癌的甲基化率為44.3%，而正常食管組織中無甲基化[14]。

2.4RASSF10與胃癌

胃癌發病率在所有惡性腫瘤中位居首位，其發生和多種因素有關，能發生在胃任何部位，但多數發生在胃竇部，可累及胃大彎、胃小彎以及前后壁。疾病早期多無明顯的臨床表現，極易被人們所忽視，使多數患者前往醫院就診時已經發展到不可切除的進展期或者轉移性胃癌，因此早期診斷成為治療胃癌重要一步，對提高胃癌的預后具有重要作用。有學者研究發現胃癌病理樣本，經免疫組化檢測發現，RASSF10在胃癌組織中陰性表達率為61.9％[15]。RASSF10蛋白表達在胃癌組織中也相應下調，并且RASSF10的表達水平與胃癌大小、病理分型、腫瘤分級、分期、淋巴結轉移等因素均有相關性，認為RASSF10可能是胃癌患者不良預后發生的機制之一，可能成為判斷胃癌預后的潛在生物標記物。有學者對賁門腺癌患者癌組織與癌旁正常組織樣本，發現RASSF10基因在癌組織中的啟動子區甲基化率（64.2%）明顯高于癌旁正常組織（21.0%），而mRNA表達量（0.57±0.05）及蛋白陽性率明顯低于癌旁正常組織（0.78±0.02），RASSF10基因在賁門腺癌組織中的甲基化率與其蛋白表達呈明顯的負相關[16]。由此可得出，RASSF10基因異常高甲基化導致的基因沉默可能是賁門腺癌發生的機制之一。研究表明表觀遺傳學沉默參與了胃癌的惡性侵襲和轉移的發生發展，可能是預測胃癌惡性程度的重要指標[17]。2.5RASSF10與與黑色素瘤惡性黑色素瘤在臨床的惡性程度較高，且對放化療不敏感，臨床治療十分棘手，而有學者研究發現[18]，RASSF10在原發性黑素瘤中的甲基化率明顯低于轉移性黑色素瘤，在增生性色素痣中的甲基化率明顯低于無增生性色素痣，提示RASSF10甲基化狀態可用來鑒別區分黑色素瘤與色素痣。

3結語

多項研究表明，RASSF家族成員的特性具有抑制腫瘤的作用，在多種惡性腫瘤性疾病中均表現有表觀遺傳沉默[19]。RASSF家族中不同成員雖存在結構類似的特點，但其表觀遺傳調控及生物學功能卻各不相同，隨著對RASSF家族各成員的不斷深入研究，RASSF10作為一個新成員，在多種腫瘤的研究中，RASSF10基因啟動子頻繁發生甲基化，表明RASSF10在腫瘤的發病機制，轉移及預后等各方面都起到重要的作用。總之，RASSF10在腫瘤疾病中的作用機制還有待進一步深入研究，隨著腫瘤表觀遺傳學的不斷探索，未來RASSF10有望成為腫瘤治療的新靶點。

作者：陳瑾 付蓉 單位：天津醫科大學總醫院血液內科