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作者：沈立松馬妍慧單位：上海交通大學醫學院附屬新華醫院檢驗科

新生兒疾病篩查

質譜技術在該領域的發展已十分成熟。我國很多地區和醫院都已采用LC-MS，利用衍生化法檢測氨基酸、肉堿等化合物，可同時篩查十幾種新生兒疾病（疾病種類可增加）（見表1）。質譜技術能夠做到篩查效率高、結果可靠，費用相對低廉，這是常用分析方法例如細菌抑制法、放射免疫分析法、酶聯免疫吸附試驗、時間分辨熒光免疫分析法、熒光酶免疫分析法等不可企及的。可以預測，隨著臨床對于疾病的認識和方法的建立，篩查項目的數量將會逐漸增加。以我國每年2200萬新生兒中有苯丙酮尿癥患兒1700例和先天性甲狀腺功能減低癥患兒5000例計算，及時診斷和治療有著十分重要的社會意義和經濟效益。

具有臨床意義的內源性和（或）外源性化合物的監測

內分泌激素和營養素的監測對個體的疾病診斷、預測和評價健康狀態都是非常有幫助的。以維生素D及其代謝產物為例，國內外最新研究認為，維生素D與心血管疾病、代謝性疾病[5]和腫瘤等疾病的發生間具有一定相關性。目前，臨床以檢測25(OH)-D總量來表示維生素D狀況，雖然25(OH)-D水平在體內波動小，相對而言，濃度較高易于測量，半減期較長(~3周)，但LC-MS檢測法比放免法、酶免疫法等快速且靈敏，更耐用。1,25(OH)2-D3是維生素D狀態最好的監測指標，但其在體內含量極低且不穩定，目前已開發出可用以檢測1,25(OH)2-D3的LC-MS法，比放射免疫分析法有更高的特異度和靈敏度，且安全。另外，臨床要求監測兒童體內極低量性激素變化情況，但免疫法檢測低于試劑盒檢測下限的數據波動很可能不能反映體內真實水平。質譜技術可為我們提供pg甚至是fg級的檢測限，但需注意高分辨帶來的高背景噪音問題，應綜合考慮。

治療藥物監測

作為臨床個體化治療重要組成部分，對于一些血藥濃度與療效關系密切、有明確的有效濃度范圍、治療窗較窄、體內代謝個體差異大、藥物中毒癥狀與疾病癥狀難以鑒別、用于長期治療和搶救的藥物等情況下，臨床需測定體液中藥物的濃度，指導臨床個體化治療，讓患者利益最大化而風險最小化。美國病理學家學會研究表明，采用LC-MS法檢測結果更具有真實性和實驗可信度，已成為治療藥物監測必備的分析方法。目前，臨床實驗室仍以免疫分析為主要方法，質譜分析法由于自動化程度不足和缺少認證試劑在近期內難以取代前者，但依舊是實驗室非常好的參考方法。

微生物鑒定

感染性疾病的病原學診斷仍以微生物的分離培養作為“金標準”，但能培養成功的僅為少數，且病原體（尤其是真菌）的培養周期較長，費用頗高，因此微生物非培養技術正是為滿足難培養或者感染早期診斷需要所建立的方法，包括蛋白質組學、基因組學、宏基因組技術、DNA指紋技術、分子雜交及生物芯片技術等。此處介紹應用MALDIBiotyper高通量微生物鑒定系統，通過鑒定病原體自身獨特的蛋白質組成，在MALDI-TOF質譜儀中得到指紋圖。該系統另一個重要的組成部分是已包含3千多種微生物蛋白特征指紋圖譜數據庫，通過特征模式峰的匹配值作鑒定。質譜技術鑒定微生物的優點在于其操作簡單（微生物單個菌落前處理簡單）、快速且高通量（每1.5h可檢測100個樣本），靈敏度高（100ng蛋白即可檢出），準確率高(<5u，m/z：~10000u)，成本經濟（<1歐元），穩定性及重現性好（微生物蛋白指紋譜峰主要集中在2～20ku質量范圍內，這些持續高表達的蛋白質受微生物生長環境和狀態影響很小），以上優點使得質譜技術在病原體臨床診斷方面具有廣闊的應用前景。同時，我們也需要認識到質譜技術的限制性，雖然其在微生物檢定中可快速、準確、早期地診斷感染性病原體，但仍不能替代藥敏實驗。合理、正確、綜合地將有限的實驗數據變為高效的診斷信息才是檢驗的目的，質譜技術的加入不僅沒有妨礙反而極大程度地推進了檢驗醫學的發展。

生物標志物研究

由于質譜技術的高靈敏度、高準確率及易于自動化等特點，毫無疑問地成為解決蛋白質組學關鍵手段之一，在生物標志物研究中是必不可少的一種手段。生物質譜技術在其中扮演了重要角色，其測定生物大分子的相對分子質量高達400ku，準確率高達0.100%～0.001%，遠高于目前常規應用的十二烷基硫酸鈉電泳和高效凝膠色譜技術。利用肽質量指紋譜技術，結合蛋白質數據庫檢索，可實現對蛋白質的快速鑒別和高通量篩選，尋找新的生物標志物。同時，利用生物質譜的準確相對分子質量測定，可實現對二硫鍵和自由巰基及蛋白質翻譯后修飾如糖基化等的快速定位與確定，包括SNPs在內，生物質譜已實現對數十個堿基寡核苷酸的分子量和序列進行測定，應用浸入分裂法結合MALDI-TOF質譜可對基因組SNPs進行分析，該法既節省時間，又適于高通量分析，有利于特異性基因的定位、鑒定和功能表征。

質譜分析技術在檢驗醫學中的應用前景新藥物（尤其是靶向藥物）和生物制品的不斷涌現、基因治療的重大突破、蛋白質組學和代謝組學的重要發現都是檢驗醫學利用高新技術新一輪發展的重要契機。我國質譜技術在實驗室中的使用多為研究型應用，質譜分析技術是否能夠整合到檢驗醫學常規實驗室，是否可取代常規實驗室檢測，如何作為常規檢查方法開展檢測等，以上在世界范圍內均屬于熱點問題。

質譜技術以其高準確率和特異度的特點，在某些領域如新生兒篩查中已有前瞻性研究證實，如質譜技術對9例中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（MCDA）患兒的診斷準確率達100%，對降低患兒智力損害和致殘率、病死率方面具有不可替代的作用。在某些領域，如治療藥物、腫瘤標志物、激素或半胱氨酸等免疫生化項目檢測，液相串聯質譜和免疫分析方法目前都是臨床檢測的常用方法。就現階段而言，傳統免疫分析仍是實驗室主要檢測方法，質譜分析則為實驗室參考方法，主要因質譜檢測平臺的建立需大量的資金投入和服務成本；其結果受到基體效應和離子抑制的影響，來自不同實驗室的結果不一定具有可比性；自動化程度不如免疫分析方法；SFDA準入等因素使得質譜技術的應用在醫院常規實驗室會受到一定制約。但質譜分析擁有更高的靈敏度和特異度（相較于免疫分析的交叉反應具有絕對優勢）；成本經濟且高通量（可實現一次實驗檢測多個指標）；部分檢測已獲得美國食品藥品監督管理局和歐洲共同體認可，這些都是質譜技術在檢驗醫學應用的主要優勢。

在西方國家，質譜已在臨床實驗室應用了20年，臨床實驗室標準化研究所已了臨床質譜的使用指南，從臨床質譜定量檢測方法評估、準確率、精確度評估、線性關系和范圍評估到方法比較和偏差評估等。這些經驗是否能夠使得我們獲得事半功倍的效果，有賴于我們自己的努力。目前，還沒這樣一組臨床數據的公布，表明質譜分析技術比免疫分析技術或者其他檢測提供的數據使患者得到更好治療效果。我們十分期待這樣的研究成果，這些數據的公布定會推動臨床優先技術的發展，也將推動檢驗醫學的發展。