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乳腺癌根治手術(shù)包括原發(fā)癌灶的切除和腋窩淋巴結(jié)清掃（axillarylymphnodedissection,ALND），其中腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是乳腺癌的重要獨(dú)立預(yù)后因素。ALND對(duì)于提高生存率的價(jià)值尚不明確，更多的研究把其定義為提供精確的分期，指導(dǎo)輔助治療方案的選擇和判斷預(yù)后。常規(guī)的ALND是評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的最準(zhǔn)確的方法，但有10%～25%的患者會(huì)并發(fā)淋巴水腫、感覺神經(jīng)受損、肩關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀。而目前僅有不到半數(shù)的乳腺癌患者在確診時(shí)伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]，陰性者或可以避免ALND從而減少手術(shù)發(fā)病率、長(zhǎng)期并發(fā)癥及手術(shù)花費(fèi)，改善患者的術(shù)后生存質(zhì)量。Cabanas[2]于1977年研究陰莖癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律時(shí)首先使用了前哨淋巴結(jié)（sentinellymphnode,SLN）這一概念，SLN是指原發(fā)癌灶區(qū)域淋巴引流的第一個(gè)或第一組淋巴結(jié)。前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinellymphnodebiopsy,SLNB）可以有效的評(píng)估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，其中SLN陰性者可不行ALND[3-4]，從而避免了ALND所帶來(lái)的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，無(wú)論是中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)的《乳腺癌臨床實(shí)踐指南》還是美國(guó)NCCN指南都推薦臨床無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者首先行SLNB。然而SLN的示蹤方法卻有多種，每種方案的檢出效能并不完全相同，按照示蹤劑和檢出設(shè)備的不同可以分為以下幾種。

1染料法

染料法中常用的示蹤劑包括異硫藍(lán)（isosulfanblue,IB）、專利藍(lán)(patentblue,PB)、亞甲藍(lán)(methyleneblue,MB)、靛胭脂（indigocarmine）和納米炭等。術(shù)前10~30min內(nèi)注射數(shù)毫升染料，適度按摩乳房促使染料進(jìn)入淋巴回流。常用注射部位包括原發(fā)腫瘤周圍、腫瘤上方皮內(nèi)或皮下、乳暈周圍，不同部位對(duì)SLNB的檢出率并無(wú)顯著性差異，此類方法簡(jiǎn)單方便，無(wú)需特殊檢查設(shè)備，廣泛應(yīng)用于臨床，但染料法的成功率與醫(yī)生操作的熟練程度密切相關(guān)。

1.1異硫藍(lán)是2,5-二磺酸三苯甲烷的單鈉鹽，與組織蛋白結(jié)合能力弱，注射到皮下或乳腺組織后彌散度低，可快速進(jìn)入淋巴管并匯集至淋巴結(jié)，具有簡(jiǎn)單、直觀、快捷等特點(diǎn)，是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于SLNB的染料，也是目前國(guó)外最常用的活性染料示蹤劑。但是IB排泄速率快，約5～10min進(jìn)入淋巴管引流至SLN后并不停留，而是繼續(xù)沿淋巴管染色至下一淋巴結(jié)。這就要求醫(yī)生熟練掌握IB引流至SLN的時(shí)間，以便更加準(zhǔn)確地檢測(cè)SLN。同時(shí)，IB價(jià)格相對(duì)昂貴，有一定的毒副反應(yīng)。ACOSOG（AmericanCollegeofSurgeonsOncologyGroup）的前瞻性RCT研究顯示約有0.1%的早期乳腺癌患者使用IB示蹤SLN會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。Kantaraksa等[6]

1.2專利藍(lán)是一種具有高度彌散性的生物活性染料，其特性與IB相仿，注射后很快被淋巴管吸收，并聚集于淋巴結(jié)，術(shù)中可在直視下看見藍(lán)染的淋巴管和淋巴結(jié)，在國(guó)外的使用頻率僅次于IB。但由于PB顆粒直徑小，與IB一樣，在淋巴鏈中播散速度較快，時(shí)間難以控制，而且術(shù)前無(wú)法確定前哨淋巴結(jié)的準(zhǔn)確位置，操作具有一定的盲目性。一般認(rèn)為PB的檢出率大于90%，準(zhǔn)確率90%～96%。

1.3亞甲藍(lán)由于IB和PB未得到國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)一般選擇MB作為SLNB的染料示蹤劑。與前兩者不同，MB與組織蛋白結(jié)合能力強(qiáng)，淋巴管攝取較少，淋巴結(jié)顯像模糊，且染料顆粒直徑更小，理論上時(shí)限性更強(qiáng)。但MB具有脂溶性和嗜酸性，可與細(xì)胞內(nèi)的核酸類物質(zhì)結(jié)合，形成更加穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，停留在SLN內(nèi)的時(shí)間延長(zhǎng)。同時(shí)MB價(jià)格低廉，毒副反應(yīng)小。目前認(rèn)為MB的檢出率和準(zhǔn)確率不高于IB和PB。Coskun等單用亞甲藍(lán)進(jìn)行示蹤的檢出率為83%，假陰性率為15.7%。

1.4靛胭脂又名靛藍(lán)二磺酸鈉，是一種水溶性的藍(lán)色染料。目前在臨床上已應(yīng)用于診斷胃腸疾病如早期胃腸癌、腸息肉等和進(jìn)行腎臟功能的檢測(cè)。靛胭脂在乳腺癌SLNB中的應(yīng)用目前較少，僅在日本的幾項(xiàng)研究中有報(bào)道，尚未得到廣泛的應(yīng)用，其SLN示蹤的檢出率和假陰性率與IB、吲哚菁綠（ICG）相近，但是穿透淋巴管的能力弱于IB，具有簡(jiǎn)單方便、無(wú)毒、易獲得等優(yōu)點(diǎn)。

1.5納米炭作為第三代特異性淋巴示蹤劑，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性。其在混懸注射液中的團(tuán)粒粒徑約為150nm，可迅速進(jìn)入毛細(xì)淋巴管（500nm）而難以進(jìn)入毛細(xì)血管（50nm），確保僅示蹤淋巴結(jié)的同時(shí)又可以減少背景黑染。納米炭淋巴顯像清晰，染色滯留時(shí)間長(zhǎng)，相較前幾種藍(lán)色染料具有明顯優(yōu)勢(shì)，如果注射時(shí)間過(guò)久，通常第二級(jí)淋巴結(jié)也會(huì)顯示，難以區(qū)別哪一個(gè)是SLN，通常建議活檢距離注射時(shí)間不宜超過(guò)20min，另外，注射部位的納米炭的排出緩慢，對(duì)于選擇保乳方式的患者需要考慮局部皮膚的顏色不受污染。文獻(xiàn)報(bào)道納米炭的淋巴檢出率為94.4%～97.4%，假陰性率為4.0%～13.3%。納米炭為多孔蜂窩狀結(jié)構(gòu)，具有較大的表面積和較強(qiáng)的吸附能力，可吸附常用的化療藥進(jìn)行淋巴化療，明顯提高有淋巴轉(zhuǎn)移的帶瘤動(dòng)物的存活率。有關(guān)載藥納米炭對(duì)示蹤SLN效率的影響目前尚不明確。

2核素法

目前應(yīng)用于乳腺癌SLNB的放射性核素示蹤劑主要是99mTc。核素一般于術(shù)前1d至數(shù)小時(shí)內(nèi)注射，可迅速通過(guò)淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)進(jìn)行放射性顯影。核素注射部位同染料法相同，不同注射部位的SLN的檢出率、假陰性率與ALND的活檢結(jié)果無(wú)明顯差異。核素示蹤檢測(cè)包括術(shù)前淋巴閃爍掃描定位和術(shù)中γ射線探測(cè)儀熱點(diǎn)掃描，若γ計(jì)數(shù)探測(cè)儀顯示某一熱點(diǎn)計(jì)數(shù)值高出其他部位10倍以上甚至數(shù)十倍，該熱點(diǎn)即為SLN位置，兩者同時(shí)使用可提高SLN的檢出率。Zengel等報(bào)道核素法的SLN檢出率優(yōu)于染料法，SLN檢出率可達(dá)99.4%。核素法的特點(diǎn)為體外顯像定位，顯影時(shí)間長(zhǎng)，可顯像記錄，但需要特殊的試劑、設(shè)備和核醫(yī)學(xué)醫(yī)生配合，價(jià)格昂貴，具有放射性損傷，從而限制了其在臨床上的推廣，目前國(guó)內(nèi)核素方法還處于臨床研究中。

2.199mTc膠體99mTc膠體包括99mTc-硫膠體，99mTc-硫化銻膠體和99mTc-白蛋白膠體等，為非特異性顯像劑。與染料法示蹤劑不同，99mTc是通過(guò)淋巴結(jié)的主動(dòng)攝取進(jìn)入、匯集至SLN，要求淋巴結(jié)具有一定的功能。此類示蹤劑顆粒大小不均，示蹤劑注射時(shí)間對(duì)提高核素示蹤效果具有重要意義。注射時(shí)間過(guò)早，核素衰減，放射活性降低致檢測(cè)不到或已引流至下一級(jí)淋巴結(jié)，造成假陰性；注射時(shí)間過(guò)晚，SLN內(nèi)核素聚集不足，放射信號(hào)低也不易檢測(cè)到。理想的放射性膠體顆粒應(yīng)為10～200nm，既能穩(wěn)定保存，又能在淋巴管中遷移。

2.2特異性核素示蹤劑特異性核素示蹤劑是指99mTc與單克隆抗體連接后可特異性結(jié)合目的分子，以提高淋巴結(jié)的放射性顯影強(qiáng)度，臨床常用的是99mTc-美羅華。美羅華是針對(duì)B淋巴細(xì)胞膜上的CD20分子的單克隆抗體。淋巴結(jié)內(nèi)含有豐富的CD20分子結(jié)合位點(diǎn)，SLN的結(jié)合位點(diǎn)飽和后，才會(huì)結(jié)合下游的第二、三站淋巴結(jié)；其結(jié)合緊密，使SLN顯影時(shí)間延長(zhǎng)至24h；示蹤劑顆粒直徑均一，使注射時(shí)間更為可控。99mTc-美羅華在乳腺癌患者中SLN的檢出率可達(dá)95%，應(yīng)用前景廣闊。

3淋巴造影示蹤

3.1超聲造影前哨淋巴結(jié)示蹤超聲造影常用六氟化硫微泡對(duì)比劑配成微泡懸浮液，在腫瘤周圍或乳暈區(qū)皮下注射，同時(shí)將探頭轉(zhuǎn)至造影模式，實(shí)時(shí)連續(xù)觀察造影劑進(jìn)入淋巴管后首先增強(qiáng)的淋巴結(jié)即為SLN，若淋巴結(jié)增強(qiáng)不夠清晰，可轉(zhuǎn)換至爆破模式釋放微泡內(nèi)造影劑，補(bǔ)充觀察。超聲造影不僅可以體表定位，同時(shí)可以顯示淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)改變，從而反映淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況，指導(dǎo)臨床。超聲造影示蹤法可體表準(zhǔn)確定位SLN，實(shí)時(shí)連續(xù)檢測(cè)，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能進(jìn)行評(píng)價(jià)，缺點(diǎn)是需要特殊設(shè)備和超聲科醫(yī)生配合，單獨(dú)檢出率不高，另外超聲儀器的分辨率和超聲醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的差異，使得文獻(xiàn)報(bào)告差別很大，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道檢出率均小于90%[12]，國(guó)內(nèi)將其與亞甲藍(lán)染色一同使用可將SLN檢出率提高至90%以上。

3.2CT淋巴造影示蹤C(jī)T淋巴造影相較傳統(tǒng)示蹤方法如染料法、核素法，具有原發(fā)腫瘤至SLN的淋巴引流途徑的可視化的優(yōu)點(diǎn)，并且可結(jié)合CT影像顯示SLN的解剖。常用CT淋巴造影劑包括油性和水溶性碘劑，二者各有優(yōu)缺點(diǎn)，油性碘劑如乙碘油，不易外滲，有顯影時(shí)間窗優(yōu)勢(shì)，但擴(kuò)散慢；水溶性碘劑如碘帕醇，低分子量，易吸收，增強(qiáng)迅速，但淋巴引流快，顯影時(shí)間短。目前有關(guān)CT淋巴造影示蹤技術(shù)的檢出率尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法，有文獻(xiàn)報(bào)道檢出率可達(dá)96%，有的報(bào)道檢出率遠(yuǎn)低于染料法、核素法。

3.3MRI淋巴造影示蹤目前常用的是MRI間接淋巴造影，將對(duì)比劑由瘤周皮內(nèi)或皮下注入，進(jìn)入淋巴管引流至淋巴結(jié)，影像學(xué)顯影觀察。MRI在乳腺癌的診斷、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)和高危人群篩查中具有重要意義，MRI有極高的軟組織分辨率，其中DWI對(duì)淋巴結(jié)病變檢出率較高。常用對(duì)比劑包括釓制劑，歐乃影和超順磁性氧化鐵納米顆粒。目前MRI淋巴造影仍處于試驗(yàn)階段，有文獻(xiàn)報(bào)道其與超聲造影的檢出效果相似，檢出率為77.1%，仍需進(jìn)一步研究。

4熒光染料法

藍(lán)色染料和核素兩種示蹤劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，藍(lán)色染料的共同缺點(diǎn)為染料顆粒直徑小，時(shí)限性強(qiáng)，對(duì)醫(yī)生的操作水平要求高，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，優(yōu)點(diǎn)為簡(jiǎn)單方便、價(jià)格低廉。核素法可體外顯像定位，顯像時(shí)間長(zhǎng)，但需要特殊試劑和設(shè)備，有放射污染，不利于在基層醫(yī)院開展。因此熒光染色法應(yīng)運(yùn)而生，其操作簡(jiǎn)單，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，敏感性高，成像價(jià)格低。目前已報(bào)道的熒光染料包括熒光素鈉、5-氨基酮戊酸(5-ALA)、吲哚菁綠（ICG）和MB等。但目前多數(shù)處在試驗(yàn)階段，尚未作為熒光示蹤劑應(yīng)用于乳腺癌的SLNB中。

4.1熒光素鈉熒光素鈉是一種化合物染料，性質(zhì)安全、穩(wěn)定，可被紫外線或藍(lán)色光激發(fā)呈現(xiàn)綠色，臨床上常用于角膜潰瘍、眼底血管造影等。國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)道熒光素應(yīng)用于臨床實(shí)時(shí)熒光顯像示蹤肺癌、結(jié)直腸癌等的SLN，并與染料法的檢出率及假陰性率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前尚未應(yīng)用于乳腺癌。

4.25-氨基酮戊酸5-ALA本身不具有熒光基團(tuán)，在體內(nèi)可經(jīng)一系列酶促反應(yīng)生成光敏性很強(qiáng)的內(nèi)源性原卟啉Ⅸ，可被藍(lán)色光激發(fā)。Frei等研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者術(shù)前口服5-ALA后其在原發(fā)癌灶、SLN和轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的SLN中熒光密度明顯增高，SLN陽(yáng)性者的熒光密度遠(yuǎn)高于SLN陰性者，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5-ALA有望成為新一代乳腺癌SLN示蹤劑。

4.3吲哚菁綠ICG是一種近紅外熒光染料，激發(fā)光波長(zhǎng)在840nm時(shí)發(fā)出的熒光最強(qiáng)，組織吸收少，穿透力較強(qiáng)，對(duì)比清晰，肉眼難辨的深部組織亦清晰可見。ICG最早作為染料用于乳腺癌SLNB，檢出率僅為73.8%。之后國(guó)外多項(xiàng)研究[18-19]將ICG作為熒光染料用于示蹤SLNB，檢出率明顯升高可達(dá)99.6%～100%。Sugie等研究顯示ICG熒光法較藍(lán)色染料法在乳腺癌SLNB中具有更高的檢出率。目前有關(guān)ICG在乳腺癌SLND中應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)主要集中在國(guó)外，國(guó)內(nèi)報(bào)道很少，值得推廣。

4.4亞甲藍(lán)MB作為染料法的一種是臨床上常用的SLNB示蹤劑，同時(shí)又是一種近紅外熒光染料，具有自發(fā)熒光的性質(zhì)，激發(fā)波長(zhǎng)約800nm。與ICG一樣，MB可穿透一定厚度的皮膚和皮下組織，不受生物體自發(fā)熒光的影響，體外需要熒光探測(cè)儀及熒光成像系統(tǒng)進(jìn)行觀察。MB注射至體內(nèi)可被激發(fā)出較強(qiáng)的熒光，易被檢測(cè)并可較長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定，目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果良好。我們于2014年1月成功開展了國(guó)內(nèi)首例MB熒光示蹤SLN，我們使用0.1ml亞甲藍(lán)通過(guò)熒光顯像技術(shù)，找到4個(gè)淋巴結(jié)，其中一個(gè)發(fā)生轉(zhuǎn)移。

5聯(lián)合法

5.1染料法和核素法的聯(lián)合使用相較于單獨(dú)應(yīng)用染料法、核素法，二者聯(lián)合具有更高的SLN檢出率和較低的假陰性率，聯(lián)合使用互相補(bǔ)充，可以使SLND的成功率提高1.3%，假陰性率降低2.5%。核素法術(shù)前淋巴顯像可確定SLN的位置，減少操作的盲目性，術(shù)中γ射線探測(cè)使淋巴結(jié)顯像清晰，可以發(fā)現(xiàn)無(wú)藍(lán)染而有“熱點(diǎn)”的淋巴結(jié)以及染料法無(wú)法發(fā)現(xiàn)的非腋窩SLN。同時(shí)在周圍組織的本底放射性與SLN放射性接近時(shí)，淋巴藍(lán)可提供視覺幫助，提高SLN的檢出率。放射性核素125I標(biāo)記的MB目前已處于I/II期臨床試驗(yàn)研究，檢出率為91.6%。有文獻(xiàn)顯示染料法SLN的檢出率為89.84%，同位素法92.67%，聯(lián)合法為94.63%。

5.2染料法和熒光法的聯(lián)合使用ICG和MB既是藍(lán)色染料又具有自發(fā)熒光，示蹤SLN可體外熒光定位，術(shù)中染料又有視覺補(bǔ)充，聯(lián)合使用理論上可提高SLN的檢出率，目前尚未在臨床上推廣。文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合ICG熒光示蹤和藍(lán)色染料法的檢出率可達(dá)100%，單獨(dú)藍(lán)色染料法的檢出率為95.7%。

6展望

自1993年Krag首次報(bào)道了乳腺癌SLNB及其臨床意義，SLNB已逐步取代ALND成為判斷ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)的首選術(shù)式，一定程度上改善了患者的生存質(zhì)量。目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的SLN示蹤劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，尚不能滿足所有的臨床需求。正在進(jìn)行的各種新型示蹤劑的研究為示蹤SLN提供了更為廣闊的空間。臨床醫(yī)生選擇何種示蹤劑和方法與接受的培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，而不僅僅因?yàn)槭聚檮┍旧恚侠淼呐嘤?xùn)、用熟悉的方法、嚴(yán)格的質(zhì)控、積累經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于提高SLN的檢出都有積極意義。

作者：葉園園 陳園園 徐楓 劉穎斌 宋和平 韓寶三 單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科、乳腺外科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院膽道疾病研究所