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【關(guān)鍵詞】糖尿病，妊娠；葡糖耐量試驗；妊娠并發(fā)癥；綜述

妊娠期間糖尿病包括妊娠合并糖尿病即孕前糖尿病（PGDM）和妊娠期糖尿病（GDM）。GDM是指妊娠前血糖無任何異常，妊娠后出現(xiàn)不同程度的糖代謝受損，是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳因素、環(huán)境因素及生活方式有關(guān)。GDM影響全球1%~14%的妊娠期婦女，被認(rèn)為是一個高風(fēng)險的狀態(tài)，雖大多數(shù)GDM孕婦產(chǎn)后糖代謝可恢復(fù)正常，但目前有證據(jù)有力表明，患有GDM的孕婦在以后的生活中患2型糖尿病風(fēng)險及心血管疾病風(fēng)險增加，因此需引起足夠重視，孕婦應(yīng)做好孕期及產(chǎn)后的血糖、體質(zhì)、飲食管理，現(xiàn)對GDM的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1流行病學(xué)

隨著全球2型糖尿病和肥胖患病率的增加，GDM的患病率也在逐漸增加，各國對GDM的診斷方法和評判標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，所以報道的GDM發(fā)生率差異較大，為1%~14%。在國際糖尿病和妊娠協(xié)會研究組（IADPSG）于2010年提出的最新GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)中，診斷閾值有所降低，使GDM的檢出率（約17.8%）進(jìn)一步提高。

2高危因素

有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦高齡（年齡大于或等于35歲），肥胖[孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥28kg/m2]，有多囊卵巢綜合征病史，家族一級親屬中患有2型糖尿病均是GDM的危險因素。既往有GDM史、生產(chǎn)過巨大兒或有反復(fù)流產(chǎn)史也會增加此類患病風(fēng)險。另外，如果孕婦體質(zhì)量增長過快，超過每周1kg甚至更多，或母體空腹尿葡萄糖陽性，胎兒體質(zhì)量增長過快或出現(xiàn)羊水過多，也應(yīng)警惕有發(fā)生GDM的可能。

3病因及機(jī)制

GDM的病因至今尚不明確，與遺傳因素、環(huán)境因素及生活方式有關(guān)。目前有研究報道，妊娠中、晚期孕婦體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)增加，如胎盤生乳素（hPL）、黃體酮、雌激素[9]在GDM孕婦體液中水平異常。以hPL為例，hPL可將孕婦代謝側(cè)重點偏向脂代謝，將機(jī)體的糖節(jié)約供胎兒發(fā)育，其分子機(jī)制可能為自由脂肪酸的增加改變了胰島素敏感性。炎癥細(xì)胞因子是一大類發(fā)現(xiàn)與GDM發(fā)病機(jī)制相關(guān)的因子，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）在GDM孕婦機(jī)體中高表達(dá)，TNF-α可削弱胰島素信號通路和β細(xì)胞功能，可能是GDM的直接發(fā)病機(jī)制之一；瘦素是一種蛋白激素，在機(jī)體中整體調(diào)控胰島素分泌、葡萄糖利用、糖原合成和脂肪代謝，瘦素和瘦素受體在胎盤中高表達(dá)，在GDM患者的循環(huán)體系中高表達(dá)，抑制胰島素的分泌可能是瘦素誘發(fā)GDM的機(jī)制之一；脂肪細(xì)胞因子是脂肪組織分泌的血漿蛋白，在肥胖患者中顯著下調(diào)，脂肪細(xì)胞因子具有胰島素增敏功能，可刺激骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖吸收，并抑制肝細(xì)胞的糖原合成。脂肪細(xì)胞因子在正常孕婦中出現(xiàn)適當(dāng)分泌下調(diào)，在GDM患者中出現(xiàn)異常分泌下調(diào)，提示其下調(diào)與GDM的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。其他與GDM相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子還包括脂肪細(xì)胞型脂肪酸結(jié)合蛋白（AFABP）、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP-4）、抵抗素（Re-sistin）、內(nèi)臟脂肪素（Visfatin）等。近期有研究還發(fā)現(xiàn)，在GDM患者胎盤中miRNA-518d異常表達(dá)導(dǎo)致對PPARα的異常調(diào)控[22]。GDM患者血漿中的FABP4、PTEN的分泌水平升高調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的胰島素敏感度；GDM患者中胎盤生長因子的低表達(dá)削弱了胰島細(xì)胞的增殖能力等。體內(nèi)相關(guān)因子的改變使孕婦對胰島素的敏感性隨孕周增加而下降，以達(dá)到降低糖利用率滿足胎兒發(fā)育需求的目的。為維持正常糖代謝水平，胰島素需求量必須相應(yīng)增加。對于胰島素分泌受限的孕婦，妊娠期不能代償這一生理變化，使原有糖尿病加重或出現(xiàn)GDM。因此，目前對GDM的主要推測為妊娠期糖利用率調(diào)節(jié)機(jī)制異常，使胰島素的分泌不能滿足機(jī)體對胰島素的需求，即出現(xiàn)GDM。

4臨床癥狀

GDM孕婦可能會出現(xiàn)一些與糖尿病相關(guān)的表現(xiàn)，如多飲、多食、多尿等，或出現(xiàn)皮膚瘙癢、易疲乏等，但大多數(shù)的GDM孕婦臨床表現(xiàn)上無明顯癥狀，常因癥狀不典型被忽略，通常是進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢后發(fā)現(xiàn)存在糖耐量異常，GDM大部分發(fā)現(xiàn)于妊娠中、晚期孕婦。因此需要對GDM相關(guān)的高危因素引起重視，盡可能做到一級預(yù)防。

5診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)

臨床常用的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有世界衛(wèi)生組織（WHO）、美國糖尿病協(xié)會（ADA）和美國國家糖尿病數(shù)據(jù)組（NDDG）等標(biāo)準(zhǔn)，在國際糖尿病和妊娠協(xié)會研究組（IADPSG）于2010年提出的最新GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)中，建議所有無顯性糖尿病診斷的孕婦均應(yīng)接受75g葡萄糖耐量試驗（OGTT），目前國際上主流的GDM組織均建議使用基于Vanderijst等[26]研究提出的關(guān)于GDM診斷的OGTT新標(biāo)準(zhǔn)，即在孕周24~28周進(jìn)行75gOGTT。試驗前3d正常飲食、正常體力活動，試驗前1d，晚餐后禁食8~14h至次日晨。檢查時先測定空腹血糖，然后口服75g無水葡萄糖（溶于300mL水中，5min內(nèi)服完），分別測定服糖后1、2h靜脈血血糖水平。根據(jù)空腹血糖大于或等于5.1mmol/L、1h血糖大于或等于10.0mmol/L、2h血糖大于或等于8.5mmol/L，有1項或1項以上達(dá)到或超過標(biāo)準(zhǔn)則診斷為GDM。如孕婦有高危因素，則可能早期需做1次OGTT試驗，若晚期胎兒增長過快或出現(xiàn)羊水過多，也需要再復(fù)查1次。

6GDM的影響

GDM屬高危妊娠，對母體胎兒及新生兒均存在影響。孕婦存在生殖泌尿道感染、流產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水過多的風(fēng)險，并且可能合并妊娠期高血壓甚至子癇前期，最嚴(yán)重時出現(xiàn)酮癥酸中毒，危及孕婦及胎兒健康。GDM還是巨大兒的直接影響因素，經(jīng)陰道分娩時會增加難產(chǎn)的產(chǎn)傷風(fēng)險，進(jìn)一步增加剖宮產(chǎn)率。若GDM合并對血管的損害可能導(dǎo)致胎兒生長受限（FGR），同時發(fā)生胎兒畸形可能性增加。另外，胎兒高血糖會使胎兒發(fā)生胰島素分泌增多癥，導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)反應(yīng)性低血糖，同時，高胰島素血癥具有拮抗糖皮質(zhì)激素作用，影響胎兒肺表面細(xì)胞Ⅱ型活性物質(zhì)合成及誘導(dǎo)釋放，使胎兒促肺泡表面活性物質(zhì)產(chǎn)生、分泌減少，造成新生兒呼吸窘迫綜合征，是新生兒常見的死因之一。雖然絕大部分孕婦產(chǎn)后血糖可自然恢復(fù)正常，但孕婦及胎兒遠(yuǎn)期健康仍受到影響。孕婦2型糖尿病的發(fā)生率是非GDM孕婦的7倍，中年后出現(xiàn)心腦血管疾病，脂代謝異常的發(fā)生率也明顯增加。子代在生長發(fā)育過程中出現(xiàn)肥胖或超體質(zhì)量、發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險也同樣增加。

7GDM孕期管理

GDM治療應(yīng)個體化綜合管理，包括監(jiān)測血糖、飲食控制、運(yùn)動療法、藥物治療。孕期應(yīng)規(guī)律檢測毛細(xì)血管全血血糖，非藥物治療血糖控制不佳或孕期應(yīng)用胰島素孕婦每天需檢測7次血糖，三餐前30min。三餐后2h和夜間血糖。而非藥物治療血糖控制穩(wěn)定的孕婦每天測3次或每周至少1d行全天7次血糖監(jiān)測。血糖應(yīng)控制在餐前小于或等于5.3mmol/L，餐后2h≤6.7mmol/L，夜間不低于3.3mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜5.5%，且尿酮體陰性。飲食控制是治療GDM的主要方法，盡量少食多餐，每天6~7頓為宜，既要保證和提供妊娠期所需熱量和營養(yǎng)，又要避免餐后高血糖及過分控制飲食，導(dǎo)致饑餓性酮癥，才能保證胎兒生長發(fā)育正常。適度運(yùn)動可改善胰島素抵抗，一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，在妊娠期間進(jìn)行運(yùn)動鍛煉，每天30~40min的步行等強(qiáng)度溫和的有氧運(yùn)動，不僅可預(yù)防GDM的發(fā)生，還可降低發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險。運(yùn)動過程中注意水和食物的補(bǔ)充。多胎妊娠，宮頸機(jī)能不全，有前置胎盤、先兆流產(chǎn)或早產(chǎn)等風(fēng)險的孕婦應(yīng)評估運(yùn)動風(fēng)險。對于飲食控制及運(yùn)動治療后血糖仍不理想者，胰島素因其大分子蛋白不通過胎盤，成為治療GDM的首選藥物。從小劑量開始，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量。同時GDM孕婦孕周28周后需嚴(yán)密監(jiān)測胎動。

8GDM分娩期管理

GDM是高危妊娠，因此需要掌握好分娩時機(jī)。孕婦血糖控制情況及胎兒情況良好時，應(yīng)選擇孕周39~40周終止妊娠，盡量不超過預(yù)產(chǎn)期。若血糖控制不滿意，出現(xiàn)母兒并發(fā)癥或既往有不良產(chǎn)史者，根據(jù)病情決定，終止妊娠時機(jī)應(yīng)個體化。GDM本身無剖宮產(chǎn)指針，但若孕期血糖控制欠佳、胎兒偏大或既往有不良產(chǎn)史，如死胎、死產(chǎn)史者應(yīng)適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征。

9GDM產(chǎn)后管理

推薦所有的GDM患者在產(chǎn)后6~12周進(jìn)行隨訪，了解產(chǎn)后血糖恢復(fù)情況，指導(dǎo)養(yǎng)成良好生活方式，適當(dāng)運(yùn)動及均衡飲食，鼓勵母乳喂養(yǎng)。

10小結(jié)

GDM是育齡婦女最常見的妊娠并發(fā)癥，2010年國際糖尿病和妊娠協(xié)會研究組（IADPSG）基于HAPO結(jié)果制定的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)被ADA采納并推薦，此標(biāo)準(zhǔn)成為GDM最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，使GDM的檢出率進(jìn)一步提高。IADPSG建議所有沒有顯性糖尿病診斷的孕婦均應(yīng)接受75gOGTT試驗，臨界值分別為空腹血糖5.1mmol/L，1h血糖10.0mmol/L，2h血糖8.5mmol/L，建議只要有單一的葡萄糖閾值在OGTT試驗中表現(xiàn)異常就接受GDM的診斷。GDM的孕婦母兒近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥較多，包括胚胎及胎兒發(fā)育異常、巨大兒，羊水過多，妊娠期高血壓疾病，糖尿病酮癥酸中毒。盡管分娩后大部分產(chǎn)婦血糖可恢復(fù)正常，但其遠(yuǎn)期糖尿病和心血管疾病發(fā)生概率增加。GDM母親的后代在成年生活中具有代謝性疾病，例如糖尿病、肥胖和心血管病的高風(fēng)險。GDM初始治療包括飲食修改、血糖監(jiān)測和適度的鍛煉，一項納入29個隨機(jī)對照試驗和11487例孕婦的薈萃分析表明，改善生活方式可降低在妊娠期患糖尿病的風(fēng)險[18%（95%CI：5%~30%）]。當(dāng)膳食管理并未達(dá)到預(yù)期的血糖控制效果時，胰島素是孕婦首選的藥物治療。如果能夠在孕期或產(chǎn)后對疾病進(jìn)行干預(yù)、對血糖水平進(jìn)行管理監(jiān)控，能在很大程度上降低其近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的高風(fēng)險。因此，對于GDM疾病進(jìn)行綜合性的研究，了解其發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，對于認(rèn)識GDM、指導(dǎo)臨床治療、監(jiān)督干預(yù)與管理具有非常重要的臨床意義。

綜上所述，隨著糖尿病發(fā)病率日益升高，以及GDM篩查診斷受到廣泛重視，GDM患者不斷增多。GDM嚴(yán)重危害孕婦、胎兒和新生兒的健康，因此需要對GDM疾病機(jī)制深入研究，以滿足診斷和治療方法進(jìn)步的需求。

作者：劉路遙1;蔡艾杞2,綜述；徐紅兵，審校 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院