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【摘要】2型糖尿病（T2DM）屬于臨床常見代謝性障礙疾病，本病采取藥物治療屬于常用方案，有一定效果。但從相關研究報告中可以看出，藥物治療存在不同程度不良反應，包括胃腸道反應、低血糖、心血管風險、體質量增加等。為了更好地提高藥物治療效果，就應加強作用于新靶點及新作用機制的新藥物研究。為了進一步探討T2DM藥物治療進展，就對其治療藥物進行了綜述，希望對相關臨床治療有所借鑒。

【關鍵詞】2型糖尿病；藥物；降糖作用；研究

糖尿病屬于臨床常見疾病，主要是因多種病因造成的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性疾病，病因包括靶細胞對胰島素敏感度下降、胰島素分泌相對不足等。本病以2型糖尿病（T2DM）為主，若患者長期處于高血糖狀態，未能及時治療與糾正，極易造成腎臟、眼、血管、心臟、神經組織等慢性損傷或者功能障礙，對患者身心健康造成嚴重影響，需加強重視。2型糖尿病作為常見類型，也叫做非胰島素依賴型糖尿病，對其病因機制并不明確，美國糖尿病協會（ADA）與歐洲糖尿病研究協會（EASD）指出，T2DM治療的目標不僅要控制血糖到正常范圍，而且應對其血脂異常、肥胖、高血壓等危象進行積極控制。藥物治療T2DM屬于常用方案，但傳統藥物治療后不良反應較多，影響治療效果，隨著新型降糖藥物如二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑等逐漸應用起來，顯示有不錯的降糖效果，且安全性高。為了進一步探討T2DM藥物治療進展，本文進行了如下綜述。

1傳統藥物治療

T2DM2型糖尿病以胰島素分泌不足或功能缺陷為病理機制，傳統降糖藥物作用多為糾正造成其血糖升高的病理生理改變，按照用藥方式不同，傳統藥物治療T2DM可分為胰島素類與口服類。

1.1胰島素類

胰島素類是控制血糖最為主要的治療藥物之一，早期胰島素主要是從豬牛等動物的胰臟中提取而來，在人體應用后會發生明顯的過敏反應。20世紀70年代末開始利用半合成技術與DNA重組等生產的人胰島素取得了突破性進展，這種人胰島素兼具生物活性高、免疫原性低的特點，20世紀90年代開始人類基因工作越來越成熟，使得胰島素類似物逐漸應用起來，這種胰島素能明顯改變傳統類胰島素的藥代動力學，有著低血糖發生率低、起效快、作用持久等優勢。2006年出現過Exubera（胰島素吸入劑）且在美國食品及藥物管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批準上市，但這種藥物因為成本太高，且吸入的裝置較大，逐漸被淘汰；2014年Afrezza（速效吸入型胰島素）上市，可避免皮注痛苦，提高了治療依從性，不過這種藥物可能會增加吸煙患者肺癌的患病率，而且生物利用度不高，僅為10%，為此還不能替代傳統藥物。此外，隨著口服胰島素制劑探索不斷深入，一些口服胰島素制劑在也步入試驗階段，但因為存在研究方法、技術等困難[7]，至今尚無有效的口服制劑應用在臨床。基于此，若能在以后的研究中不斷降低胰島素制劑成本，提高其活性與生物利用度，相信會有巨大突破。

1.2口服類T2DM

傳統口服類降糖藥物較多，常見的有如下幾種：（1）雙胍類：如二甲雙胍、苯乙雙胍等，后者因可能造成乳酸酸中毒，于上世紀70年代末退市；前者盡管1920年被發現有降糖效果，但1957年才進入市場，經多年的臨床實踐與研究表明該藥物獲取的效益要顯著高于風險，為此1995年美國FDA批準上市。二甲雙胍有良好的心血管保護作用，降糖效果也不錯，目前已有多個國家將其作為一線藥物治療T2DM。（2）磺脲類：磺脲類屬于一種胰島素促泌劑，刺激胰島β細胞，使其分泌出胰島素，達到改善血糖水平的效果。目前，我國允許上市的該類胰島素主要有格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等，不過從一些研究中顯示若長期服用該類藥物可能會造成降糖效果失敗，極易發生低血糖與體質量增加等并發癥，甚至在心血管安全方面也需要進一步研究。（3）噻唑烷二酮（thiazolidinedionecompounds，TZD）類：該類藥物首個用于糖尿病的是曲格列酮，但其存在嚴重肝毒性而退市。1999年FDA將羅格列酮與吡格列酮批準用在T2DM中，前者可能加重心臟病風險，為此之后被限制作為二線治療藥物使用，同時禁用于心衰病癥。2013年6月FDA對羅格列酮進行重新審核，指出該藥物可繼續用于臨床，甚至放松或完全解除此藥及其復方制劑的應用。（4）α-糖苷酶抑制劑：這類胰島素會抑制小腸黏膜上皮細胞的糖苷酶，進而緩解碳水化合物的吸收作用，導致餐后血糖水平降低。此類藥物常用的有伏格列波糖、阿卡波糖及米格列醇等，但飲食結構不同，國人餐后血糖升高比較明顯，為此這類藥物在國內市場應用廣泛，被防治指南列為一線備選藥物。

2T2DM治療藥物新靶點研究

2.1和胰島素信號轉導有關的靶點

2.1.1糖原合酶激酶-3（GSK-3）。GSK-3作為一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，也是糖原合成限速酶，經過胰島素通路后會對糖原合成造成抑制，同時干擾胰島素受體下游的信號傳導，并經葡萄糖轉運蛋白易位作用來完成骨骼肌的糖轉化調控。由此可以看出，GSK-3抑制劑能抑制GSK-3，達到降低糖原合酶磷酸化的作用，改善肝糖原合成，這種機制也為糖尿病治療新靶點提供了方向。2.1.2蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）。PTP作為一種蛋白質酪氨酸磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ProteinTyrosinePhosphatase-1B，PTP-1B）有一定的負調節作用，可阻斷胰島素刺激的受體酪氨酸磷酸化，進而影響胰島素受體1磷酸化，從而使得血液中的葡萄糖進入正常組織更難，利用的葡萄糖就更少，發生糖脂代謝紊亂，發生糖尿病。按照這樣的作用機制，PTP-1B在胰島素信號傳導中也起到了舉足輕重的地位，也可以作為糖尿病治療新靶點加強研究。

2.2和促胰島素分泌有關的靶點

2.2.1胰島β細胞GLP。腸促胰島素類似物胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）與糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）均有強效降血糖肽，二者和受體結合后會對胰島素基因轉錄、葡萄糖依賴胰島素生成與分泌等造成刺激作用，從而對T2DM患者餐后血糖水平有不錯的改善效果[15]。不過，一些研究指出若在生理狀態下，GLP-1在體內的半衰期較短，極易受到DPP-4作用而降解，從而難以被有效利用。基于此，如果可通過一些技術將GLP-1的結構改變，將其半衰期延長，并抑制DPP-4降解，在一定程度上能很好地促進胰島β分泌，這就是潛在的治療新靶點方向。

2.2.2G蛋白偶聯受體（GPCR）。胰島β細胞功能缺陷是造成2型糖尿病最為主要的一個原因，且隨糖尿病病程延長，這種分泌能力會明顯降低或衰退。GPCR作為人體最大的膜受體中的一種超家族成員，于β細胞上可表現高表達狀態，經G蛋白的介導生物作用，對β細胞產生刺激，從而對細胞刺激-分泌偶聯造成激發效應，而和胰島素分泌有關的GPCR主要包括G蛋白偶聯受體40（Gproteincoupledreceptor40，GPR40）、G蛋白偶聯受體120（Gproteincoupledreceptor120，GPR120）及G蛋白偶聯受體119（Gproteincoupledreceptor119，GPR119）。基于此，GPCR介導的信號通路靶點也可作為T2DM藥物治療新研發點。

2.3和糖代謝酶有關的靶點

2.3.1腺苷酶活化蛋白激酶（AMPK）。此酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，在人體腦、肝及骨骼中均可表達，而且其屬于能量感受酶，在維持細胞能量平衡上作用巨大[18]。若細胞的能力水平過低，則極易被激活，而且刺激骨骼肌攝取葡萄糖、脂肪，這樣可降低肝葡萄糖生成。最近，一些研究中顯示T2DM或代謝綜合征患者中AMPK失調，經激活AMPK后能改善胰島素敏感性。二甲雙胍作為一線糖尿病藥物，近幾年一些研究中表明其降糖機制之一就在于降糖靶標為AMPK[19]。基于此，將AMPK作為T2DM藥物研究新靶點也成為一種可能。

2.3.211β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD）。11β-HSD作為糖皮質激素調節酶，于肝臟、骨骼肌、胰島等中表現為高表達，能將無活性的皮質酮催化，并轉化成活性皮質醇，改善糖皮質激素，若能有效抑制此酶[20]，便可減輕糖皮質激素活性，降低肝糖輸出，實現控糖的效果。基于此，11β-HSD也可作為T2DM研究新靶點。

3結語

盡管T2DM至今尚無有效手段或者藥物徹底治愈，但經藥物治療能將血糖控制在一定范圍，從而減少或者延緩并發癥發生，改善生活質量。傳統降糖藥物依舊是治療T2DM的主要手段，因為這些藥物經過長時間的研究，其療效與安全性有一定的臨床研究基礎，得到了證實。新型降糖藥物可能存在療效更顯著的優勢，但缺乏大樣本、長時間的隨訪研究，其安全性或許難以保障。近幾年，國內外對T2DM發病機制了解更全面與深入，對其藥物治療也有了新的認識，為傳統藥物過渡到新靶點與新作用機制的藥物上提供了條件。新靶點降糖藥物為T2DM治療提供了更多選擇，但T2DM發病機制比較復雜，涉及的受體與酶較多，為此新藥物的研究受到限制，比如作用范圍狹窄、誘發的全身不良反應較多、降糖作用較弱等，這些問題都需要在以后的研究中不斷解決。

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作者：于洪智