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【摘要】

心力衰竭是各種心臟疾病的最后階段，心力衰竭早期階段選取適當的生物學標志物，對心衰識別、風險評估和患者管理都具有重要的臨床意義。本文主要對近年文獻報道的心肌應激標志物、心肌損傷相關的標志物、細胞外基質、循環中的微小RNA和炎癥因子等在心衰的早期診斷中的重要作用做一綜述，并評價了這些標志物在早期心衰診斷，預防和患者管理中的價值。

【關鍵詞】

心力衰竭;生物學標志物;診斷;預后

心血管疾病目前是發達國家人口最主要的死亡原因，其中心力衰竭(HF)是各種心臟疾病的最后階段。在美國，目前有近600萬人患有心臟衰竭［1］，在大于65歲的患者中，急性心臟衰竭(AHF)是住院治療的首要原因［2］。美國每年與心衰相關的醫療費用約為209億美元［3］。這種復雜的綜合癥正在成為一個公共健康問題，尤其是在老齡化人口中。要建立診斷、治療和預后策略，可靠的識別心衰的生物標志物是必要的。理想的標志物應滿足一定的標準:1)非侵入性的樣品采集途徑，2)高度的敏感性和特異性，3)可用于檢測該疾病的早期階段，4)能靈敏地反應病情變化，5)樣品內長半衰期，6)滿足臨床需要的快速測量系統，7)較低的成本。近年的研究發現:心肌應激標志物、心肌損傷標志物和細胞外基質循環中的微小RNA等在心衰的早期診斷中發揮重要作用。

1心肌應激標志物

1.1B型利鈉肽B型利鈉肽(B-typenatriureticpeptide，BNP)，是一種心臟激素，被確認為利鈉肽家族的第二復合物，主要在心室機械收縮負荷過重時分泌，擴張血管，減少腎素和醛固酮分泌。心功能逐漸下降時，心室壁壓的升高和神經內分泌的激活促進了心室肌細胞對BNP的分泌。血清BNP水平可以提供預后信息。Burke等［4］指出，對于不同病因引起的和不同左室收縮功能障礙程度的患者，BNP血清濃度的測定已被證明是用于識別各種心臟疾病患者的一個非常有效的篩選技術，而左室收縮功能障礙具有發展成可證實性心臟衰竭和心血管事件的風險。在二尖瓣關閉不全的患者中，無論瓣膜返流的程度如何，BNP水平的升高均與心源性死亡和充血性心臟衰竭的發生相關，血BNP水平診斷癥狀性、無癥狀性和舒張性心衰時的分界值分別為大于100、大于75、大于300pg/mL。至今，有研究已經報道了BNP在心衰診斷和預后判斷中的作用［5］。Sonoda［6］認為，BNP作為一種行之有效的診斷標記物，可用于充血性心衰危險分層、預后以及治療。除了血清BNP水平的預后價值，BNP濃度的動態監測可能有利于進一步的危險分層。在纈沙坦心力衰竭試驗(Val-HeFT)中［7，8］，有4305例患者參與其中，研究結果顯示BNP的動態變化與患者的死亡率和發病率有關，血清BNP水平從基線至第4和12個月下降百分比最大的患者，首次事件發生率和死亡率也最低;而BNP增加百分比最大的患者死亡率和首次發病事件最高。這些結果對臨床治療的潛在性幫助，可能會激發臨床醫生對BNP連續測量的興趣，以引導和改善心臟衰竭的治療。雖然已經有心衰患者監測BNP水平的相關報道［9］，但是利鈉肽連續測量是否有益于心衰患者的健康管理，仍然存有爭議。

1.2氨基末端B型利鈉肽氨基末端B型利鈉肽(amino-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP)，在心肌細胞受機械拉伸刺激時合成和分泌增多。在分泌過程中，前肽被拆分為具有生物活性的BNP，和激素原NT-proB-NP。衰竭的心臟中，心室的NT-proBNP合成顯著增加。根據YancyCW等的報道，用于管理心衰患者的2013年ACC/AHA指南就建議，把NT-proBNP作為診斷和建立慢性心臟衰竭預后的Ⅰ類指標，和指導循癥治療的IIa級指標［10］。紐約心功能分級(NYHA)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級的患者NT-proBNP分別為(102±50)、(380±110)、(800±230)、(1350±415)pg/mL(P＜0.05)，NT-proBNP與心衰嚴重程度呈正相關。此外，考慮到心衰患者病因及左室收縮功能障礙程度的不確定性，諸如PRIDE(急診科呼吸困難病人的ProBNP水平調查)等研究，建議把NT-proBNP對心臟衰竭的診斷設定在最高級別。Keii-chiHirono等［11］則指出，相對于BNP的短半衰期，NT-BNP前體在體外環境中較穩定，因此認為NT-BNP前體在評價心臟衰竭時比BNP更有價值。值得提出的是，一項PRIDE的子研究表明，在同時診斷為心衰和腎衰的患者中，NT-proBNP的靈敏性和特異性都有下降［47］。與BNP相比，NT-proBNP在血清中的濃度也更容易受到腎功能的影響。

1.3ST2ST2是白細胞介素(IL-1)受體家族的成員，包括跨膜型(ST2L)和可溶型(sST2)。多項臨床研究表明［12］，高濃度的sST2與患者發生急性心肌梗死，HF［13－17］和呼吸困難［18，19］等不良事件的發生率相關聯。此外，Bayes-Genis［20］研究表明，ST2在CHF中的遠期獨立預后價值超過了多種傳統因子，與其他標志物如BNP和NT-proBNP相比，sST2不受年齡、腎功能或者體質量指數的影響。Weinberg［21］發現，早期急性心肌梗死患者的血清中可檢測到一過性sST2，且ST2的水平與射血分數呈負相關。此外，在體外實驗中，生物力學的刺激可以誘導ST2的產生，這與機械收縮可以刺激BNP的產生相類似［21］。雖然ST2還沒有廣泛用于臨床，但例如Damien等［48］在對布魯塞爾137位收縮性心力衰竭患者進行追蹤隨訪時發現，sST2中位數在心力衰竭患者中是43.8ng/mL，而在紐約心功能Ⅱ級患者36.5ng/mL，在心功能Ⅲ級患者是54.3ng/mL，心功能IV級患者是72.2ng/mL，證實了sST2與心力衰竭的嚴重程度呈正相關。

1.4Galectin-3半乳凝素3，是半乳糖凝集素家族的一個成員，參與炎癥和纖維化等多種生理和病理過程，并在HF進展中發揮關鍵作用。多項研究已評估了galectin-3及其預后價值。vanKimmenade等［23］發現，在240例穩定的慢性心衰患者中，血漿galectin-3水平與預后密切相關。在另一項試驗中，Savarese等［24］對599例急診科呼吸困難患者的數據進行了受試者處理特征分析。結果顯示，具有較高的血漿半乳凝素-3水平的患者，與NT-proBNP組相比，在2個月內間的死亡率也更高。Lok等［22］發現，galectin-3水平可以直接反應心肌纖維化的程度，不會因為心衰的失代償而發生急劇變化。大多數情況下，血清galec-tin-3一旦升高就會保持在高水平，并不會受到醫療處理的影響。檢測血清galectin-3水平有助于心衰患者的預后、危險分層和管理。

2心肌損傷標志物

2.1肌鈣蛋白心臟特異性肌鈣蛋白I和T是心肌細胞收縮裝置的一部分，在心肌損傷后被釋放到循環系統中［25］，心臟衰竭的進程與心肌細胞的逐漸喪失有關，臨床上表現為不斷增加的血清肌鈣蛋白水平。全美急性失代償性心衰登記(AcuteDecompensatedHeartFailureNationalRegistry，ADHERE)［26］顯示，67924例因急性失代償而入院的心衰患者，其中4240例(6.2%)在入院時肌鈣蛋白呈陽性，包括肌鈣蛋白T或I。以人群為基礎的達拉斯心臟研究(TheDallasHeartStudy)［27－30］，使用更為靈敏的檢測手段，結果顯示在25%的大體人群中，肌鈣蛋白T是可檢測的，而肌鈣蛋白T陽性多與左心室肥厚及收縮功能障礙，以及高度全因死亡率或心血管死亡率相關。

2.2心型脂肪酸結合蛋白(Heart-typefattyacidbindingprotein，H-FABP)H-FABP是低相對分子質量(14×103～15×103)的非酶蛋白，存在于細胞質中，可以轉運長鏈脂肪酸進入心肌細胞。當心肌細胞受損時，H-FABP被迅速釋放到循環系統中［31］。已經證明，晚期心衰患者的血清H-FABP水平增加，H-FABP為心肌細胞損傷和慢性心衰預后的標志物［32］。Niizeki等［33］連續檢測了126個心衰患者入院時的血清H-FABP和肌鈣蛋白T水平，表明HFABP在確定高風險患者比肌鈣蛋白T具有更大的預測能力。但是，應該指出的是，大樣本實驗(n=2，099)顯示，H-FABP的水平受到年齡、性別、肥胖和腎功能的影響［34］。因此，在合理評估H-FABP的參考價值時，應該考慮到這些因素的影響。

3細胞外基質

血漿中的基質金屬蛋白酶(metalloproteinases，MMP)是細胞外基質降解的關鍵因素，在心臟衰竭時升高。根據作用底物以及片斷同源性，將MMPs分為6類，為膠原酶、明膠酶、基質降解素、基質溶解素、furin活化的MMP和其他分泌型MMP。MMPs家族已分離鑒別出26個成員，編號分別為MMP1～26。其中，Framingham心臟研究(TheFraminghamHeartStudy)［35］發現，血漿MMP-9水平與左室舒張末期內徑和心室壁厚度的增加相關，這表明血漿MMP-9的水平可能為心肌細胞外基質降解和左室重構的標志物。Radauceanu等［36］則測定了1009名參加“依那西普細胞因子拮抗在心室功能障礙中的作用(RECOVER)”試驗的患者血清中III型膠原的氨基末端肽、MMP-1和白細胞介素水平，表明過多的細胞外基質降解與心臟重構、心功能惡化和較差的心臟衰竭預后有關。

4循環中的微小RNA

已經有報道指出［37］，微小RNA(miRNA)在心衰患者中的表達有差異性，對心臟所必需的各種細胞過程具有調控作用。另一方面，也有文獻指出，miRNA可在血漿中穩定存在［38］。因為它們可在循環中被識別，miRNA作為心血管疾病的新型生物標志物，引起了學者們的廣泛興趣［39］。Tijsen等［40］指出，在心衰患者血液中，miR423-5p的濃度較高，并且與心臟衰竭的診斷和嚴重程度有關。Goren等［41］細致檢測了186個miRNAs的表達水平后指出，miR423-5p、miR320a、miR22和miR92b在心臟衰竭病人血循環中的水平明顯增加。另外一些miRNA如miR195等也被發現與心衰的診斷有關。Ellis等［42］則證實，miRNA可診斷性應用于鑒別診斷心臟衰竭和非心臟衰竭性呼吸困難的病人。但對于心衰患者血液中上述miRNA具體濃度與心衰嚴重程度分級的關系，還有待研究測定。

5炎癥因子

C反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)炎性系統的激活在心臟衰竭的發病機制中起著重要作用，心衰患者血漿中升高的TNF-α和IL與心臟功能的下降有關，并可以對患者的發病率和死亡率提供重要的預測信息［43，44］。CRP是其中之一，肝臟CRP的產生過程受多種細胞因子的影響，其中最主要的刺激因子為IL-6。已經有報道指出，高靈敏度的CRP檢測對心臟衰竭患者的預后具有獨立的診斷價值。

Kamioka等［45］曾探究過，心臟再同步治療(cardiacresynchronizationtherapy，CRT)植入前，高靈敏度的CRP檢測方式能夠預測患者對CRT的反應和嚴重心臟衰竭的心源性死亡率，與對CRT有反應的患者相比，未應答者的CRP水平顯著升高(P＜0.01)。

在心力衰竭早期階段選取適當的生物學標志物，對診斷疾病，評估風險，以及管理患者都具有重要的臨床意義。本文介紹了一些傳統的標志物，和某些反映心肌應激，心肌損傷，以及細胞外基質和microRNAs變化的新興標志物。隨著這些新興的生物學標志物的發現，新穎的檢測策略對于確保心衰患者獲得及時診斷和有效治療，以及進行合理的疾病管理均具有重要的臨床意義。比如sST2在心力衰竭的診斷應用中，尤其是預后方面，聯合NT-proB-NP有更高的預測價值，有助于提高其危險分層。但目前對生物學標志物的認識和了解仍有局限性，比如NT-proBNP在血清中的濃度很容易受到腎功能的影響，心衰患者血液中某些miRNA具體濃度與心衰嚴重程度分級的關系也不甚明了，這一定程度上限制了臨床工作中更高效的使用這些心衰標志物。此外，隨著心衰機制研究的免疫學發展，T細胞等炎癥細胞在左室重構和心衰進展中的作用也開始被逐漸重視［46］，因此一些特異性的細胞，細胞因子或者趨化因子等的標志物也可能會體現出一定的臨床研究和應用價值，從而豐富和補充心衰標志物的種類，幫助心衰患者的診療管理。

作者：張輝 周曉慧 范慧敏 劉中民 單位：同濟大學附屬東方醫院心外科 同濟大學附屬東方醫院 心衰研究所