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摘要:心力衰竭具有高發(fā)病率，高死亡率，預后不利等特點，已成為嚴重危害人類健康，影響人類生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題。因心力衰竭發(fā)病機制復雜，累及全身重要的器官，以往研究其分子機制相對獨立，難以全面揭示發(fā)病機理，并且西藥在治療心衰的過程中帶來的不良反應難以避免，不利于心衰患者的預后，因此文章圍繞中藥在治療心衰，心室重構(gòu)，減輕心肌纖維化，改善心功能，降低心衰復發(fā)率等方面的研究進展進行系統(tǒng)的綜述。

關(guān)鍵詞:心力衰竭;分子機制;臨床治療

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，患者五年的存活率與惡性腫瘤相仿，心衰是冠心病、高血壓、心肌炎等多種心血管疾病的必經(jīng)階段，是世界性的醫(yī)療衛(wèi)生難題，是現(xiàn)代醫(yī)學亟需控制和治療的疾病。中國國內(nèi)的心血管病患病率處于持續(xù)上升的階段，死亡率也遠遠高于歐美等國家，我國有心血管病病人約2.9億，其中，心力衰竭病人450萬。目前，治療心力衰竭的藥物主要有β受體阻滯劑、血管緊張素II(Angiotensin，ANGII)受體拮抗劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、血管擴張劑、洋地黃制劑等［1］。但因為心衰發(fā)病機制復雜，累及全身重要的器官，以往研究心衰分子機制的工作中，研究的內(nèi)容相對獨立，難以全面揭示發(fā)病機理，并且西藥在治療心衰的過程中帶來的不良反應難以避免，不利于心衰患者的預后，因此尋找針對心衰關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)的藥物，改善和優(yōu)化治療方案，降低患者的死亡率及復發(fā)率，提高療效，是目前研究心衰疾病的關(guān)鍵。隨著中藥在治療心衰，心室重構(gòu)，減輕心肌纖維化，改善心功能，降低心衰復發(fā)率等方面的研究進展，我們發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥具有多位點協(xié)同作用的特點，充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治，整體觀的核心思想，因此在心衰的治療上顯示出獨特的優(yōu)勢。

1臨床上治療心力衰竭常用的中藥分類

目前，經(jīng)近幾年文獻報道，常用于治療心力衰竭的中藥主要有4種形式，中藥湯劑、中成藥、中藥靜脈制劑以及單味藥。見表1～表2。

2心力衰竭的分型

臨床上最主要，也是最常見的心力衰竭為慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)，該患者通常心臟的排血量減少，繼而出現(xiàn)機體的生理代謝障礙，最終引起一系列病理改變。其發(fā)病基礎(chǔ)是心氣不足;基本病機是心陽虛衰，血瘀水停;主要誘因:外感六淫，飲食失節(jié)。臨床上常見于心肌病、冠心病等，患者的臨床表現(xiàn)為:心悸、汗出、短氣、水腫、腹脹等，可分為:怔忡、心悸、喘證、水腫、心水、胸痹等［2］。現(xiàn)今，認同率較高的慢性心衰分型［3］見表3。

3中醫(yī)藥治療心力衰竭的主要機制

3.1對神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子的影響

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活是心衰發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素［4］，該系統(tǒng)主要由交感－腎上腺素系統(tǒng)、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(renin－angiotensin－aldoste-ronesystem，RAAS)、心鈉肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)和腦鈉肽(brainnatriureticpeptide，BNP)，以及一些重要的細胞因子組成。

3.1.1對交感－腎上腺系統(tǒng)的影響在心衰發(fā)生時，交感－腎上腺系統(tǒng)的激活是最快最早發(fā)生的，可以引起心血管發(fā)生一系列的變化:心率加快，心肌收縮力加強，外周的血管收縮，以使全身血液的輸出量維持一定的平衡［5］，保證各器官的滋養(yǎng)。可想而知，長時間高強度的緊張對心臟必然產(chǎn)生不利的影響，會促進心室重塑［6］，致使心臟病情惡化。有研究表明，交感－腎上腺系統(tǒng)的高度激活會使頸動脈和主動脈壓力感受器興奮性增強，導致血中腎上腺素(Epinephrine，E)和去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)大量分泌［7］，使得心衰的程度更加嚴重。所以，臨床上將去甲腎上腺素的濃度作為評價心衰嚴重程度的指標之一，即NE越高，心衰程度越嚴重［8］;經(jīng)治療后，NE越低，代表預后越好。有研究發(fā)現(xiàn)益氣溫陽治療的心衰患者［9］，能夠明顯降低血漿中的NE和E，并可接近正常值，提示中藥的益氣溫陽方可改善心衰患者交感－腎上腺系統(tǒng)的狀態(tài)。另外，韓磊森［10］的研究表明美托洛爾和黃芪注射液聯(lián)合使用對于心衰患者的療效優(yōu)于單獨使用美托洛爾。眾所周知，美托洛爾能夠抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，降低NE的增加，改善心衰患者的預后。中藥方面，黃芪能夠改善心臟舒張和收縮的功能，還具有保護心肌細胞的作用，提高心臟的缺氧耐受性，對心臟的缺血再灌注也有一定的保護作用［11］。黃芪注射液是含有黃芪提取物的淡黃色液體，能夠有效改善心衰患者的心室射血分數(shù)等心臟相關(guān)指數(shù)，應該與其能夠擴張血管、改變心肌供血、清除自由基等作用有關(guān)。

3.1.2對腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的影響RAAS長期激活能夠使血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞、血管平滑肌細胞增生，引起細胞和心肌組織重構(gòu)。現(xiàn)今，許多研究顯示［12］，具有益氣活血、溫陽利水的中藥，能夠調(diào)節(jié)RAAS的活性，從而改善心功能，延緩心室重塑。益氣活血方(黃芪、人參、西紅花)通過降低血管緊張素Ⅱ及腎素來干預心梗后左室重構(gòu)［13］。其中，血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)及其受體在心衰過程中至關(guān)重要，對于維持心臟短期血流動力學的穩(wěn)定起著重要作用，但其過度表達致使心臟纖維化，利用其特點，ANGⅡ常用作體外誘導心肌肥大及心肌纖維化的藥物之一［14］，因此可用ANGⅡ激活RAAS系統(tǒng)，收縮血管，釋放醛固酮，刺激心肌細胞，使心臟的前后負荷增大，從而模擬心衰的變化［15］。李慶［16］的研究發(fā)現(xiàn)附子湯的高、中、低劑量組與蒸餾水灌胃組相比，ANGⅡ、醛固酮有顯著降低，這提示附子湯能夠下調(diào)心衰大鼠RAAS活性，從而改善心功能和心室重構(gòu)。

3.1.3對神經(jīng)體液調(diào)節(jié)神經(jīng)體液機制在心肌重塑中發(fā)揮重要的作用，其異常分泌可釋放大量活性物質(zhì)，可導致心肌細胞能量代謝異常、心室重構(gòu)，最終致使心肌細胞凋亡［17］。有研究認為，神經(jīng)體液能夠引起心肌細胞線粒體代謝障礙、損傷，從而導致心肌細胞凋亡，而心肌細胞凋亡是心肌細胞重塑中的主要原因，促進了心衰的發(fā)展［18］。因而心衰中的心肌細胞凋亡是由線粒體損傷及功能紊亂造成的，如何保護線粒體的結(jié)構(gòu)和功能不受損害成為防治心力衰竭的關(guān)鍵。王秋寧的研究表明［19］，黃芪甲苷對心肌細胞有保護作用，是黃芪總皂苷中的主要成分之一，對心肌缺血再灌注及急性心力衰竭有一定的逆轉(zhuǎn)作用，有抗氧化、抗自由基的作用，還可以調(diào)節(jié)心肌細胞能量代謝。鹽酸曲美他嗪作為心肌細胞的保護劑，可以保護心肌細胞線粒體功能，調(diào)節(jié)能量代謝，進而抑制心肌細胞凋亡。胡鳴旭的研究表明［20］黃芪甲苷可以穩(wěn)定受損細胞的膜電位(膜電位的下降通常是細胞凋亡早期的主要標志)，保護心肌細胞端粒活性，抑制心肌細胞凋亡，同時可以促進細胞增殖，進而保護心肌細胞線粒體，調(diào)節(jié)能量代謝，更證明黃芪甲苷對線粒體的作用優(yōu)于曲美他嗪。

3.2延緩心室細胞重塑

心室重塑是心力衰竭發(fā)生及發(fā)展的必經(jīng)階段，是一個非常復雜的過程，由一系列相關(guān)分子和細胞因子共同相互作用而導致的心肌功能及結(jié)構(gòu)改變，臨床上的表現(xiàn)為心室形狀改變，心肌收縮能力下降，心室體積增加。推動心衰惡化的關(guān)鍵因素有許多，其中，心肌收縮力降低，心肌細胞肥大、凋亡和纖維化均是心衰的重要特征［21］。

3.2.1對心肌細胞凋亡的影響心肌細胞凋亡發(fā)生在心力衰竭的整個過程中，成為心衰預后不良的潛在原因，所以如何減少心肌細胞凋亡是改善心衰患者預后的有效措施。丹參酮ⅡA是丹參的脂溶性成分，可以治療心絞痛、動脈粥樣硬化、心肌梗死等多種疾病。ZHANG等［22］研究證明，丹參酮ⅡA能夠抑制缺氧乳鼠心肌細胞凋亡，是通過激活MAPK/ERK1/2信號通路而達到的。胡寧［23］對腹主動脈縮窄法制作的慢性心力衰竭模型的大鼠進行實驗發(fā)現(xiàn)參芪養(yǎng)心湯(黃芪、生曬參、川芎、丹參、冰片、人工牛黃、水蛭、槐花、人工麝香)能夠下調(diào)大鼠血清腦鈉肽(BNP)水平，且給藥組能夠明顯改善模型組大鼠Bcl－2及Bax的表達，從而抑制大鼠心肌細胞凋亡，改善心肌組織的心功能。付金容等［24］對大鼠進行間斷性缺氧造模并進行實驗，發(fā)現(xiàn)紅景天苷干預組較對照組，顯著改善心功能，明顯減少新進細胞凋亡。

3.2.2對心肌纖維化的影響心肌纖維化是指心肌間質(zhì)膠原濃度顯著升高，或者膠原容積分數(shù)增加，是充血性心力衰竭的最末病理變化，也是心功能惡化的關(guān)鍵。PANG等［25］發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可抑制心肌纖維化，是通過阻斷轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF－β1)/Smads信號通路以降低TGF－β1及Smad3的表達實現(xiàn)的。丹參酮ⅡA還可抑制NADPH氧化酶從而抑制過氧化氫誘導的心肌纖維化［26］。陳飛［27］用腹腔注射阿霉素的方法對大鼠進行慢性心力衰竭造模，他報道參藶加顆粒(擴張血管、降壓利尿、降低心室重構(gòu)、增加心肌收縮力)通過調(diào)節(jié)TSP，TGF－β3，MMP－13的表達改善心肌纖維化，抑制心肌細胞凋亡從而達到防治慢性心力衰竭的目的。肖云峰等［28］對心肌炎的小鼠進行實驗，揭示黃芪甲苷能提高基質(zhì)金屬蛋白酶－1(MMP－1)抑制劑的活性，從而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶－1的活性，明顯下調(diào)CVB3病毒對心肌炎模型小鼠的損害，防止心肌細胞纖維化。

3.3抗氧化應激

氧化應激是指由于氧自由基的過量生成和體內(nèi)抗氧化能力的受損，導致氧自由基及代謝產(chǎn)物過量聚集，進而對身體造成損害［29］。心衰過程中，會產(chǎn)生大量的兒茶酚胺、激活黃嘌呤氧化酶、釋放促炎性細胞因子以及線粒體呼吸鏈的異常，造成氧自由基的大量釋放，體內(nèi)過多的自由基能夠引起各種連鎖反應，從而發(fā)生氧化應激［30］。氧化應激的危害很大，其參與了心衰的形成與發(fā)展，對心肌細胞及其超微結(jié)構(gòu)造成直接損害，破壞心肌興奮－收縮偶聯(lián)，使心肌收縮和舒張功能下降，破壞核酸結(jié)構(gòu)，影響代謝過程，最終使細胞凋亡［31］。同時，氧自由基的增加還可刺激各種生長因子、細胞因子的表達，致使心肌纖維化，影響心肌重塑［32］。有研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶－9(MMP－9)可以參與心血管的再生、炎癥反應等病理過程，而MMP－9升高伴隨著心室射血分數(shù)升高，提示患者心力衰竭嚴重;而伴隨患者病情的改善，MMP－9降低。所以，在心力衰竭的炎癥治療及抗氧化應激過程中MMP－9起著重要作用［33］，著手于降低MMP－9的量，有助于改善患者的心功能，提高治療心衰的成功率。賀蕾研究表明［34］，對比80例心衰患者，參附注射液和阿托伐他汀能夠通過調(diào)節(jié)MMP－9的活性而提高心力衰竭患者抗氧化能力，降低心肌細胞損傷，能夠保護心肌細胞，臨床療效顯著。參附注射液是由人參和附子中提取的，含有多種活性物質(zhì)，如人參皂苷、烏頭堿等。經(jīng)藥理學研究表明，人參皂苷能夠擴張冠狀動脈血管，能夠增強心肌收縮力，降低耗氧量，提高心臟的缺氧耐受性;烏頭堿同樣能擴張血管，增強心肌收縮力，減輕心臟的前后負荷，提高超氧化物歧化酶的活性，清除自由基，減輕心肌氧化損傷，抗氧化以及對心肌有保護作用。阿托伐他汀也有抗氧化能力，能清除自由基，減輕心肌氧化損傷。諸多文獻報道參附注射液能顯著增強心臟的收縮及舒張功能，提高射血分數(shù)，增加心輸出量，改善心臟的血流動力學指標［35－38］。另有，楊啟悅等［39］對參芪復方防治糖尿病大鼠血管病變機制進行研究，發(fā)現(xiàn)參芪復方(人參、黃芪、山藥、山茱萸、生地黃、天花粉、丹參、大黃)可以下調(diào)NADPH氧化酶的p22phox和p47phox兩個亞基的mRNA表達，從而降低NADPH氧化酶的活性，降低氧化應激水平。王艷紅等［40］也報道，參芪復方可以對抗氧化應激損傷，調(diào)整機體氧化與抗氧化失衡，能夠改變血清H2O2、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的水平。

4展望

通過對文獻的學習，將中醫(yī)藥治療心力衰竭的主要機制總結(jié)為中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞因子，改善心室重塑，抗氧化應激。此總結(jié)還不完善，僅對主要方面進行了歸納，中醫(yī)藥是通過多方面、多靶點的相互作用對心力衰竭進行調(diào)控和改善，中醫(yī)藥在心力衰竭的治療中一直發(fā)揮著重要作用，憑借整體觀、復雜的藥物成分及多靶點作用的優(yōu)勢，在治療心力衰竭方面有著堅實的基礎(chǔ)，中藥有多種存在形式:單藥、方劑、中成藥、注射液，其有效成分也具有多重性，作用機制更是多方面的。隨著新技術(shù)的發(fā)展，將會有更多的復方，單味藥或是中藥提取物被發(fā)現(xiàn)，使中醫(yī)藥對心肌細胞作用的機制更加清晰，不會僅限于結(jié)果，為中醫(yī)藥治療心力衰竭提供更有價值的科學依據(jù)，使中醫(yī)藥能夠更加有效地預防心力衰竭的發(fā)生和控制心力衰竭的發(fā)展。

作者：于雪 王旭 范盎然 王淑艷 單位：北京中醫(yī)藥大學