乳腺癌內分泌治療新進展范文
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乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率逐年遞增，已居我國女性惡性腫瘤發病率第一位。關于乳腺癌的治療，目前主要采取以手術為主，化療、放療、內分泌治療和分子靶向治療等為輔的綜合治療模式。內分泌治療在乳腺癌治療中的地位越來越受到人們的重視,本文中作者就近年來乳腺癌內分泌治療臨床研究新進展作一綜述。
乳腺癌患者是否選擇內分泌治療，要結合患者的年齡、激素受體狀況、月經狀態及疾病進展速度等因素而定。對年齡>35歲、雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽性、絕經后、術后無病生存期（DFS）>2年、僅有骨和軟組織轉移或無明顯癥狀的內臟轉移，如非彌漫性的肺轉移和肝轉移、腫瘤負荷不大、不危及生命的其他內臟轉移的患者應首選內分泌治療。
1內分泌治療的基本藥物
內分泌治療的基本藥物有抗雌激素類、芳香化酶抑制劑、促黃體生成素釋放激素類似物、雌或雄激素和孕激素。
他莫西芬（TAM）是目前應用最為廣泛的內分泌藥物，一度是內分泌治療的金標準。EBCTCG進行的一項薈萃分析囊括了55個TAM的輔助治療臨床研究，包括37000例患者，結果顯示，乳腺癌術后輔助TAM治療可以降低復發風險26.4%,降低死亡風險14.5%,且服用5年的效果優于用藥1年和2年,差異有統計學意義(P<0.01);TAM對絕經前后患者都有效,療效無統計學差異(P>0.05)；NSABPB-14臨床試驗對2818例淋巴結(-)、ER(+)的乳腺癌病人使用5～10年TAM，與無治療對照組比較,TAM組5年及10年DFS分別是82%及78%；總生存期（OS）10年明顯低于5年使用TAM者。因而國際癌癥協會建議對早期乳腺癌TAM服用時間為5年，但對于淋巴結(+)者的TAM使用時間并未明確。ER陽性和ER不明者服用TAM均可降低復發和死亡風險，且對側乳腺癌發生率明顯下降。
第3代芳香化酶抑制劑(AIs)的出現使乳腺癌內分泌治療從TAM時代走向AIs時代，AIs已經成為絕經后乳腺癌的標準輔助治療，并已用于絕經后激素受體陽性轉移性乳腺癌（MBC）的二線或一線治療。國際多中心臨床研究證明，AIs作為二線藥物治療TAM治療失敗后的MBC，療效明顯優于甲羥孕酮（MPA），且副作用較MPA明顯降低。作為MBC內分泌治療的一線藥物，第3代AIs亦明顯優于TAM。
1.1MPA與TAM
EORTCⅢ期臨床試驗比較了持續服用TAM、間斷服用TAM和間斷服用TAM后改服MPA3組的差別，發現DFS11.0個月vs8.0個月vs10.8個月，OS12.5個月vs13.2個月vs24個月，說明持續服用TAM及改用MPA均延長了PFS，提高了OS［1］。
1.2來曲唑與TAM
3組比較來曲唑與TAM作為一線藥物治療絕經后MBC的Ⅲ期臨床試驗，已經大大動搖了TAM作為MBC一線藥物的地位。Mouridsen［2］主持的025號試驗，入組907例患者，其中來曲唑組453例、TAM組454例，隨訪18個月，中位疾病進展時間為9.4個月vs6.0個月（P=0.0001）；有效率為30%vs20%（P=0.0006）；臨床受益率為49%vs38%(P=0.001)；治療失敗時間為9.1個月vs5.8個月（P=0.0001），差異均有顯著性，表明來曲唑的療效明顯優于TAM。BIG1-98試驗入組患者8026例，中位隨訪26個月，來曲唑組5年無病生存風險較TAM組降低19%，并可降低遠端復發和對側乳腺癌發生率，對接受化療而未接受放療具有淋巴結轉移的患者療效更好［3］。MA-17試驗對完成TAM輔助治療5年后再加用來曲唑的療效進行了觀察,共有5187例ER(+)患者參與,分為來曲唑組和安慰劑組，隨訪30個月TAM序貫來曲唑組和單用TAM組的4年無病生存率分別為93％和87％（P<0.001）［4］。
1.3阿那曲唑與TAM
德國Kaufmann等［5］進行的ARNO95研究共納入979例平均年齡為60歲的早期乳腺癌絕經后婦女(97%激素受體陽性,74%淋巴結陰性),其中489例在服用TAM2年后(無復發)被隨機換用阿那曲唑,490例服用TAM后繼續治療3年，中位隨訪30.1個月。該研究結果顯示,換用阿那曲唑組患者的DFS(HR=0.66,P=0.049)和OS(HR=0.53,P=0.045)有顯著改善;ATAC試驗［6］共納入979例絕經后受體陽性的早期乳腺癌患者(阿那曲唑或TAM單獨或聯合試驗)，隨訪68個月的結果顯示，與TAM相比，術后即開始阿那曲唑輔助治療，腫瘤復發率減少3.7%，對側乳腺癌轉移危險降低53％，此外，一些嚴重不良事件如子宮內膜癌（P=0.02）、缺血性腦血管病（P=0.03）以及靜脈血栓形成（P=0.0004）發生率，阿那曲唑組明顯低于TAM組。
1.4依西美坦與TAM
IES［7］試驗納入73例乳腺癌患者，隨機分為依西美坦組和TAM組，治療時間為3年。臨床有效率為89％vs57％（P<0.05）,超聲有效率為69％vs41％（P=0.088），保乳手術率為39％vs11％（P<0.05）。IES031［8］試驗納入4724例絕經后受體陽性的乳腺癌患者,術后先用TAM2～3年后隨機分為依西美坦組和TAM組,中位隨訪30.6個月,兩組的無瘤生存率為91.5%vs86.8%,且依西美坦組無遠處轉移的生存率也高于TAM組(HR=0.66,P=0.0004)。美國Mamounas等［9］報道了NSABPB-33試驗的結果。該試驗將1598例TAM治療≥5年的T1～3N0～1M0期絕經后乳腺癌患者隨機分成兩組,給予依西美坦或安慰劑治療2年。試驗期間,由于MA-17試驗結果顯示,來曲唑可顯著改善已接受TAM治療5年的絕經后乳腺癌患者的無病生存率,因此中止了隨機雙盲,并將依西美坦的治療時間延長至5年。中位隨訪30個月。依西美坦組和安慰劑組的無病生存率為91%vs89%(P=0.07),無復發生存率為96%vs94%(P=0.004),
但總生存率相似;該試驗由于受MA-17試驗的影響,沒有達到原先設計的隨機、雙盲要求,且例數有限,隨訪時間也較短,因此兩組患者沒有表現出總生存率方面的差異,這還有待今后進一步觀察總結。
1.5氟維司群與依西美坦
瑞士Perey等［10］報道了SGCCRTⅡ期試驗結果。該試驗在一線非類固醇類AI治療失敗的絕經后進展期乳腺癌患者中,比較了氟維司群與依西美坦作為二線治療藥物的效果。結果顯示,氟維司群組與依西美坦組在DFS(3.4個月vs3.6個月)、總有效率(37%vs28%)、臨床獲益率（CBR）和不良反應方面,均無顯著性差異。這表明,氟維司群可作為一線非類固醇類AI治療失敗后絕經后進展期乳腺癌患者的治療選擇之一。
2內分泌治療的藥物選擇
當ER或PR陽性時需根據患者是否絕經選擇合適的內分泌藥物。
對于絕經后的MBC，一線內分泌治療藥物首選AI，包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦。首選芳香化酶抑制劑治療失敗后，可以考慮化療；如適合繼續采用內分泌治療時，可以選擇PR或ER拮抗劑。美國學者Ingle等［11］報道了NCCTGTN0032Ⅱ期研究結果，80例應用ER拮抗劑氟維司群解救治療既往至少2次內分泌治療失敗的乳腺癌患者，可評價療效的為77例，11例(14.3%)部分緩解，16例(20.8%)穩定超過6個月，CBR35%。因而對既往內分泌治療失敗的晚期乳腺癌患者，該藥為一個毒性較輕、療效肯定的治療選擇。
絕經前的MBC可以首選化療，如化療失敗或疾病適合或需要內分泌治療時，可以選用LHRH類似物戈舍瑞林和亮丙瑞林進行藥物性卵巢去勢后聯合AIs治療。對絕經前激素受體陽性的高危復發病例，卵巢切除雖能提高生存率，但由于手術的副作用及對患者心理的影響，故選用藥物性卵巢去勢。IBCSG試驗Ⅷ［12］結果提示，對絕經前或圍絕經期病人，如果淋巴結陰性，特別是ER陰性或弱陽性時，化療的療效較好。相反，如果淋巴結陰性而ER陽性時，戈舍瑞林與加或不加化療的療效相似。關于戈舍瑞林輔助臨床試驗，迄今ZEBRA等5組結果顯示:（1）對ER陽性患者,戈舍瑞林與CMF方案的療效相似。（2）戈舍瑞林加TAM的療效優于單用CMF方案。（3）CAF加戈舍瑞林加TAM的療效優于CAF加戈舍瑞林。（4）CAF與CAF加戈舍瑞林相比,趨勢顯示后者更有效,但無統計學差異(P=0.06)［13-15］。
各種年齡的MBC均可選用TAM和孕激素治療，而對激素受體陽性乳腺癌患者，TAM輔助治療5年仍是標準化治療方案［16］。
3內分泌治療的療效評價
內分泌治療的療效與腫瘤細胞的激素受體狀態密切相關，ER與PR均陽性者有效率為60%～70%，ER或PR陽性有效率為30%～40%，兩者均陰性有效率小于10%。另外，內分泌治療的療效還受腫瘤轉移部位和絕經時間長短等因素的影響。因起效較慢，需服藥2至3個月后才能見到腫瘤縮小，如腫瘤無明顯進展，服藥16周后需評價療效。聯合用藥的療效并不優于單一用藥。
乳腺癌的治療已進入一個全新的時代，內分泌治療在乳腺癌治療中的地位越來越受到人們的重視。綜上所述，乳腺癌的內分泌治療具有毒副反應小、有效期長和治療期間患者生存質量較高等特點，其作為預防乳腺癌術后復發轉移的輔助治療和已經復發轉移患者的解救治療，均取得了可喜的療效，為今后乳腺癌的治療提供了一種安全有效的方法。然而，如何提高乳腺癌內分泌治療的療效及克服耐藥仍是有待研究的課題。
【參考文獻】
［1］BEEXL,ROSEC,MOURIDSENH,etal.Continuousversusintermittenttamoxifenversusintermittent/alternatedtamoxifenandmedroxyprogesteroneacetateasfirstlineendocrinetreatmentinadvancedbreastcancer:anEORTCphaseⅢstudy(10863)［J］.EurJCancer,2006,42:3178-3185.
［2］MOURIDSENHT.Letrozoleinadvancedbreastcancer:theP025trial［J］.BreastCancerResTreat,2007,105:19-29.
［3］COATESAS,KESHAVIAHA,THURLIMANNB,etal.Fiveyearsofletrozolecomparedwithtamoxifenasinitialadjuvanttherapyforpostmenopausalwomenwithendocrine-responsiveearlybreastcancer:updateofstudyBIG1-98［J］.JClinOncol,2007,25:486-492.
［4］GOSSPE,INGLEJN,MARTINOS,etal.Randomizedtrialofletrozolefollowingtamoxifenasextendedadjuvanttherapyinreceptor-positivebreastcancer:updatedfindingsfromNCICCTGMA.17［J］.JNatlCancerInst,2005,97:1262-1271.
［5］KAUFMANNM，JONATW,HILFRICHJ，etal.Survivalbenefitofswitchingtoanastrozoleafter2years’treatmentwithtamoxifenversuscontinuedtamoxifentherapy:theARNO95study［J］.JournalofClinicalOncology,2006,24(18S):547.
［6］BUZDARA,HOWELLA,CUZICKJ,prehensiveside-effectprofi
leofanastrozoleandtamoxifenasadjuvanttreatmentforearly-stagebreastcancer:long-termsafetyanalysisoftheATACtrial［J］.LancetOncol,2006,7:633-643.
［7］CUIX,SCHIFFR,ARPINCC,etal.Biologyofprogesteronereceptorlossinbreastcanceranditsimplicationsforendocrinetherapy［J］.JClinOncol,2005,23(30):7721-7735.
［8］COOMBESRC,KILBURNLS,SNOWDONCF,etal.Survivalandsafetyofexemestaneversustamoxifenafter2-3years’tamoxifentreatment(IntergroupExemestaneStudy):arandomisedcontrolledtrial［J］.Lancet,2007,369:559-570.
［9］MAMOUNASE,JEONGG,WICKERHAML,etal.Benefitfromexemestaneasextendedadjuvanttherapyafter5yearsoftamoxifen:intent-to-treatanalysisofNSABPB-33［J］.BreastCancerResTreat，2006,100：Abstract49.
［10］PEREYL,PARIDAENSR,HAWLEH,etal.Clinicalbenefitoffulvestrantinpostmenopausalwomenwithadvancedbreastcancerandprimaryoracquiredresistancetoaromataseinhibitors:finalresultsofphaseⅡSwissGroupforClinicalCancerResearchTrial(SAKK21/00)［J］.AnnOncol,2007,18:64-69.
［11］INGLEJN,SUMANVJ,ROWLANDKM,etal.Fulvestrantinwomenwithadvancedbreastcancerafterprogressiononprioraromataseinhibitortherapy:NorthCentralCancerTreatmentGroupTrialN0032［J］.JClinOncol,2006,24:1052-1056.
［12］BERNHARDJ,ZAHRIEHD,CASTIGLIONE-GERTSCHM,etal.Adjuvantchemotherapyfollowedbygoserelincomparedwitheithermodalityalone:theimpactonamenorrhea,hotflashes,andqualityoflifeinpremenopausalpatients—theInternationalBreastCancerStudyGroupTrialⅧ［J］.JClinOncol,2007,25:263-270.
［13］vonMINCKWITZG,GRAFE,GEBERTHM,etal.CMFversusgoserelinasadjuvanttherapyfornode-negative,hormone-receptor-positivebreastcancerinpremenopausalpatients:arandomisedtrial(GABGtrialIV-A-93)［J］.EurJCancer,2006,42:1780-1788.
［14］delMASTROL,CATZEDDUT,BONIL,etal.Preventionofchemotherapy-inducedmenopausebytemporaryovariansuppressionwithgoserelininyoung,earlybreastcancerpatients［J］.AnnOncol,2006,17:74-78.
［15］KAUFMANNM,JONATW,BLAMEYR,etal.SurvivalanalysesfromtheZEBRAstudy.goserelin(Zoladex)versusCMFinpremenopausalwomenwithnode-positivebreastcancer［J］.EurJCancer,2003,39:1711-1717.
［16］COMESE,BUZDARAU,INGLEJN,etal.ProceedingsoftheFifthInternationalConferenceonrecentadvancesandfuturedirectionsinendocrinetherapyforbreastcancer:conferencesummarystatement［J］.ClinCancerRes,2006,12:997s-1000s.新晨