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【關(guān)鍵詞】人乳頭瘤病毒；感染免疫；轉(zhuǎn)化機(jī)制；綜述

人乳頭瘤病毒（humanpapillomavivus,HPV）持續(xù)性感染是造成臨床上尖銳濕疣復(fù)發(fā)或?qū)m頸癌發(fā)生的原因，機(jī)體針對(duì)HPV難以建立起有效的免疫反應(yīng)，尤其是HPV感染后局部細(xì)胞免疫功能低下是HPV持續(xù)性感染的根本原因所在。以下就HPV一般概況、HPV對(duì)宿主皮膚黏膜組織侵襲感染過程和宿主細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1HPV概況

1.1HPV基因結(jié)構(gòu)及功能

HPV屬乳多空病毒科乳頭瘤病毒屬，為環(huán)狀雙鏈DNA病毒，與組蛋白結(jié)合構(gòu)成核體，呈二十面體對(duì)稱，成熟毒粒由蛋白殼粒組成，無類脂質(zhì)包膜，直徑45～55nm，相對(duì)分子質(zhì)量（Mr）約為5×106，其基因組由長(zhǎng)度7.2～8.0kb的雙鏈閉環(huán)DNA組成。HPV基因組一個(gè)共同的特點(diǎn)是所有主要的開放讀碼框架(openreadframes,ORF)均由1條DNA鏈編碼和轉(zhuǎn)錄，其早期和晚期信使的產(chǎn)生需要散在的轉(zhuǎn)錄和加工信號(hào)［1］。HPV基因的主要ORF均由同一條DNA鏈所編碼,而且可能共有1個(gè)啟動(dòng)子,分早期區(qū)、晚期區(qū)和長(zhǎng)控制區(qū)3個(gè)功能區(qū)。早期區(qū)含有8個(gè)ORFs或基因,約占4000bp,其編碼產(chǎn)物依次為E6、E7、E1、E8、E2、E4、E3和E5。這些基因產(chǎn)物分別涉及病毒DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄控制和誘導(dǎo)宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化等功能。其中E2、E6和E7是病毒癌基因，E6和E7編碼蛋白可調(diào)控病毒生長(zhǎng)與繁殖，參與調(diào)節(jié)L基因轉(zhuǎn)錄；E2充當(dāng)E6和E7的阻遏物。E1是病毒復(fù)制編碼蛋白，可能為DNA聚合酶功能調(diào)節(jié)蛋白，可使病毒增殖。E6與抑癌基因p53的滅活密切相關(guān)，E7可以與pRB結(jié)合引起轉(zhuǎn)錄因子E2F的釋放，影響有絲分裂和細(xì)胞周期有關(guān)基因的表達(dá)，E6和E7有協(xié)同作用［2］。晚期區(qū)也稱L區(qū)，約3000bp,位于53和89基因圖單位之間，與早期區(qū)轉(zhuǎn)錄方向一致，編碼2個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，即主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2，L1是主要的種特異性抗原，L2是型特異性抗原，L1或L1/L2在真核細(xì)胞內(nèi)能組裝成病毒樣顆粒（VLP）。長(zhǎng)控制區(qū)即非編碼區(qū),位于L區(qū)末端和早期區(qū)起始端之間,長(zhǎng)約1000bp,包含DNA復(fù)制起始、增強(qiáng)元件和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)序列［3］。

1.2HPV分型以及與疾病的關(guān)系

HPV宿主細(xì)胞譜窄,只在終末分化的皮膚或黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)。由于其宿主細(xì)胞的特殊性，即終末分化的上皮細(xì)胞不能再分裂，使得HPV不能在體外培養(yǎng)。因此,不能通過分離病毒來確定型別。迄今為止已發(fā)現(xiàn)HPV有100多種型別，且對(duì)其鑒定的數(shù)目仍在不斷增加。目前新的分類標(biāo)準(zhǔn)是:在晚期基因、早期基因和上游調(diào)節(jié)區(qū)(即長(zhǎng)控制區(qū))與已知型別基因的同源性小于90%為新型別；同源性在90%～98%之間為亞型；同源性>98%則為變異株或多態(tài)性［4］。

通常依據(jù)HPV與人類皮膚和黏膜良性和惡性腫瘤的關(guān)系,將其分為低危型和高危型。低危型包括HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81等，高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82等。HPV感染與很多疾病的發(fā)生有關(guān)，如HPV6、11、42、43型等低危型主要與生殖道或皮膚疣如尋常疣、扁平疣及脂溢性角化、鮑溫樣丘疹病等有關(guān)。HPV16、18、31、33等高危型主要與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）和宮頸鱗狀細(xì)胞癌等病變有關(guān)［5］。生殖道是HPV感染最常見的部位之一，各型HPV引起生殖道的亞臨床感染是極其相似的。越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道HPV的感染與頭頸部鱗癌和呼吸道鱗癌,如扁桃體癌、鼻咽癌和肺癌等有關(guān)［6］。

2HPV感染和轉(zhuǎn)化的機(jī)制

HPV是嚴(yán)格嗜上皮病毒，一般認(rèn)為，HPV是經(jīng)黏膜、皮膚的擦傷或微小傷口進(jìn)入鱗狀上皮基底細(xì)胞層的，病毒感染的發(fā)生很可能是由于在傷口愈合過程中激活了細(xì)胞分裂所致。侵入上皮后，DNA在基底層細(xì)胞中復(fù)制，隨著基底細(xì)胞的分化成熟向表層移動(dòng)，細(xì)胞內(nèi)病毒衣殼蛋白表達(dá)并包裝病毒DNA形成完整的病毒顆粒，修飾后可釋放到上皮表面，經(jīng)密切接觸可傳與他人或從角化層表面脫落播散到周圍環(huán)境中。病毒感染持續(xù)時(shí)間與HPV類型及機(jī)體因素有關(guān)。宿主對(duì)感染的反應(yīng)在各型HPV中相同，通常生殖道細(xì)胞是在感染HPV后3個(gè)月出現(xiàn)病灶，而其它部位則一般是在感染后3周至8個(gè)月之間。一些觀察認(rèn)為潛伏期無法估計(jì)，有些病變是在感染HPV數(shù)年后才出現(xiàn)。檢查疣內(nèi)的所有細(xì)胞發(fā)現(xiàn)往往含有同一種型別的HPV基因，提示乳頭瘤是從感染的單個(gè)基底細(xì)胞增生而來［7］。各種鱗狀上皮(包括皮膚角質(zhì)層、無角化黏膜)都易于感染，在鼻黏膜、喉黏膜和子宮頸黏膜及在愈合傷口邊緣區(qū)的柱狀上皮和鱗狀上皮移行區(qū)帶處，是嗜黏膜型乳頭瘤病毒最敏感的地方。可以分裂的基底層細(xì)胞很可能是病毒DNA的貯存處，帶有病毒DNA的上皮細(xì)胞也可以不出現(xiàn)任何臨床表現(xiàn)而呈潛伏狀態(tài)。

感染HPV后有3種可能的結(jié)局:（1）HPV基因組可能成為穩(wěn)定的非整合狀態(tài)的附加體潛伏在宿主內(nèi),沒有明顯的臨床癥狀及形態(tài)學(xué)變化。（2）大量繁殖的HPV導(dǎo)致活動(dòng)性感染,進(jìn)而誘發(fā)鱗狀上皮增殖,轉(zhuǎn)變?yōu)榱夹阅[瘤(如疣和乳頭瘤)。（3）HPV基因組整合到宿主染色體的高危區(qū),干擾了對(duì)高度致癌病毒癌基因的控制，從而引起各種腫瘤［8］。

HPV型別與不同的病變有關(guān)。尖銳濕疣和輕度非典型增生與6和11型有關(guān)，而重度非典型增生和惡性病變則與16和18型有關(guān)。在惡性病變中HPV基因組通常不以附加體(即游離)的形式存在,而是整合到宿主細(xì)胞基因組中,如80%的宮頸癌有HPV基因組的整合。E2基因是最明顯的整合位點(diǎn)。正常狀態(tài)下,E2基因產(chǎn)物的功能是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié),一旦整合,E2正常的功能被阻斷,這似乎是病毒致癌基因起作用的關(guān)鍵所在。所有腫瘤均含有并表達(dá)E6和E7,喪失E2調(diào)節(jié)的結(jié)果導(dǎo)致了E6和E7癌蛋白的過度表達(dá)［2］。

E6結(jié)合并降解p53是細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，E6蛋白的N端及鋅指Ⅰ區(qū)是作用的關(guān)鍵區(qū),能與細(xì)胞內(nèi)相對(duì)分子質(zhì)量為100000的E6-AP(associatedprotein)形成具有泛素（ubiquitin）蛋白連接酶活性的復(fù)合物,進(jìn)而特異性地結(jié)合并降解p53，此外E6還能通過p53非依賴性途徑促使細(xì)胞增殖。E6

尚可通過激活端粒酶和滅活G2關(guān)卡使正常細(xì)胞永生化或使癌前病變發(fā)展為癌［9］。E7與RB1反應(yīng)是E7轉(zhuǎn)化活性的關(guān)鍵,高危型HPVE7與RB1親和力很強(qiáng),結(jié)合后使E2F/RB1復(fù)合體解離,E2F功能恢復(fù),G1/S期轉(zhuǎn)換所需的基因得以轉(zhuǎn)錄。E7還能直接作用于細(xì)胞周期重要調(diào)節(jié)蛋白（CyclinA、CyclinE、CDK2、P21和P27）,使細(xì)胞周期紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖。體外轉(zhuǎn)錄試驗(yàn)也已經(jīng)證實(shí),E6和E7是很強(qiáng)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和致癌基因［10］。

3HPV感染與機(jī)體的免疫反應(yīng)

在年輕女性中，HPV感染非常普遍，但大多可自然緩解，僅少數(shù)婦女發(fā)展為持續(xù)性感染，并可發(fā)展為CIN,甚至進(jìn)展為浸潤(rùn)型宮頸癌，提示在大多數(shù)HPV感染患者中有足夠的免疫防御機(jī)制對(duì)抗病毒。HPV感染可激發(fā)細(xì)胞免疫和體液免疫。

3.1細(xì)胞免疫

艾滋病患者及器官移植后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑患者HPV感染的發(fā)生率均明顯高于普通人群，HIV感染患者CIN的發(fā)病率可達(dá)32%，而且患者免疫缺陷的程度與HPV感染所引起的宮頸損害嚴(yán)重程度一致［11］，腎移植接受者肛周生殖道HPV感染率和HPV相關(guān)CIN的發(fā)病率比普通人群高9～17倍［12］。組織學(xué)證實(shí)，生長(zhǎng)旺盛的生殖道疣缺乏免疫細(xì)胞，極少的CD8+細(xì)胞和單核細(xì)胞主要存在于間質(zhì)，當(dāng)疣消退時(shí)，在上皮和間質(zhì)中可觀察到大量CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這些均顯示CD4+T細(xì)胞所主導(dǎo)的Th1型反應(yīng)在控制HPV感染過程中非常重要［13］。此外，在HPV感染患者或曾經(jīng)感染HPV的患者可檢測(cè)到HPV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocytes,CTL)，在清除HPV感染的患者CTL反應(yīng)可達(dá)63％，而在HPV陽(yáng)性的CIN患者CTL反應(yīng)僅為14%。在宮頸癌和CIN(Ⅱ/Ⅲ)患者中，針對(duì)HPVE7特異性CTL較稀少，而針對(duì)HPV-16E6、E7蛋白的CTL對(duì)CINⅠ的進(jìn)展有保護(hù)性作用，提示有效的CTL激活在清除HPV感染和HPV感染引起的鱗狀上皮損害中有非常重要的作用［14］，而且,CD4和CD8產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子參與了此過程，在HPV感染引起的皮膚損害消退時(shí)，干擾素、腫瘤壞死因子α和白介素12表達(dá)增加［15］。以上這些均證實(shí)宿主的細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)HPV感染的轉(zhuǎn)歸起決定性作用。

3.2體液免疫

過去認(rèn)為抗體與HPV感染無關(guān)，因?yàn)轶w液免疫失調(diào)的患者HPV感染機(jī)會(huì)與正常人沒有差異。最近的研究表明在85.7%HPV感染但沒有宮頸病理改變的婦女血清中檢測(cè)到HPV16的中和性抗體，在CINⅠ級(jí)和CINⅡ/Ⅲ級(jí)婦女中此抗體的檢出率分別為21.5%和15.7%，而宮頸癌患者無一例檢測(cè)到抗HPV16的中和性抗體，該研究顯示，中和性抗體的存在與HPVDNA的低拷貝相關(guān)，CIN的消退與抗HPV16的中和性抗體存在呈正相關(guān)，該抗體可通過抑制復(fù)制的HPV再感染細(xì)胞，降低病毒載量而阻止HPV相關(guān)宮頸損害進(jìn)一步發(fā)展［16］。因此，體液免疫可能對(duì)控制HPV感染也具有重要作用。

【參考文獻(xiàn)】

［1］STANLEYMA.Humanpapillomavirusandcervicalcarcinogenesis［J］.BestPractResClinObstetGynaecol，2001，15(5):663-676.

［2］ZURHAUSENH.Papillomavirusinfections-amajorcauseofhumancancers［J］.BiochimBiophysActa，1996，1288(2):F55-78.

［3］STUNKELW,BERNARDHU.Thechromatinstructureofthelongcontrolregionofhumanpapillomavirustype16repressesviraloncoproteinexpression［J］.JVirol,1999,73(3):1918-1930.

［4］BEUTERKR,TYINGS.Humanpapillomavirusandhumandisease［J］.AmJMed,1997,102(5A):9-15.

［5］MUNOZN,BOSCHFX,deSANJOSES,etal.Epidemiologicclassificationofhumanpapillomavirustypesassociatedwithcervicalcancer［J］.NEnglJMed,2003,348(6):518-527.

［6］HAPK,CALIFANOJA.Theroleofhumanpapillomavirusinoralcarcinogenesis［J］.CritRevOralBiolMed,2004,15(4):188-196.

［7］HEBNERCM,LAIMINSLA.Humanpapillomaviruses:basicmechanismsofpathogenesisandoncogenicity［J］.RevMedVirol,2006,16(2):83-97.

［8］FEHRMANNF,LAIMINSLA.Humanpapillomaviruses:targetingdifferentiatingepithelialcellsformalignanttransformation［J］.Oncogene,2003,22(33):5201-5207.

［9］SANCLEMENTEG,GILLDK.Humanpapillomavirusmolecularbiologyandpathogenesis［J］.JEurAcadDermatolVenereol,2002,16(3):231-240.

［10］LONGWORTHMS,LAIMINSLA.Pathogenesisofhumanpapilloma-virusesindifferentiatingepithelia［J］.MicrobiolMolBiolRev,2004,68(2):362-372.

［11］deSANJOSES,PALEFSKY

J.CervicalandanalHPVinfectionsinHIVpositivewomenandmen［J］.VirusRes,2002,89(2):201-211.

［12］SESHADRIL,GEORGESS,VASUDEVANB,etal.Cervicalintraepithelialneoplasiaandhumanpapillomavirusinfectioninrenaltransplantrecipients［J］.IndianJCancer,2001,38(2-4):92-95.

［13］STANLEYMA.Immunobiologyofpapillomavirusinfections［J］.JReprodImmunol,2001,52(1-2):45-59.

［14］NAKAGAWAM,STITESDP,PALEFSKYJM,etal.CD4-positiveandCD8positivecytotoxicTlymphocytescontributetohumanpapillomavirustype16E6andE7responses［J］.ClinDiagnLabImmunol,1999,6(4):494-498.

［15］PALKERTJ,MONTEIROJM,MARTINMM,etal.Antibody,cytokineandcytotoxicTlymphocyteresponsesinchimpanzeesimmunizedwithhumanpapillomavirusvirus-likeparticles［J］.Vaccine,2001,19(27):3733-3743.

［16］KAWANAK,YASUGIT,KANDAT,etal.Neutralizingantibodiesagainstoncogenichumanpapillomavirusasapossibledeterminantofthefateoflow-gradecervicalintraepithelialneoplasia［J］.BiochemBiophysResCommun，2002,296(1):102-105.新晨