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新藥研發是一項由化學、生物學、醫學領域內多種學科相互滲透、相互合作的復雜系統工程。它涉及分子生物學、分子藥理學、藥物化學、分析化學、藥劑學、制藥工藝學等學科，參與人員多。

研發過程需要經過藥物的設計與篩選、化學合成與改造、藥劑學與藥動學研究、工藝與制劑、質量檢測與控制、安全性與臨床評價、市場反饋等等許多步驟，面臨問題復雜。

新藥研發具有周期長、投資高、風險高、利潤高、競爭激烈的特點。按照工作內容的不同可將新藥研發分為四個階段：發現和甄別、臨床前研究、臨床研究、新藥申報及后續工作。這四個階段構成了新藥研發的整個周期。

發現和甄別包括基礎研究和應用研究，是發現和篩選藥物的基礎。首先要發現先導化合物，再進行先導化合物優化，尋找該先導化合物系列衍生物中的最佳化合物，即系列設計。發現先導化合物為尋找最佳化合物提供了基礎和新的結構類型，先導化合物優化是先導化合物的深入和發展，兩者相輔相成。

先導化合物定義：1.指通過生物測定，從眾多的候選化合物中發現和選定的具有某種藥物活性的新化合物，一般具有新穎的化學結構，并有衍生和改變結構發展潛力，可用作研究模型，經過結構優化，開發出受專利保護的新藥品種。2.有獨特結構且具有一定生物活性的化合物。

一、先導化合物的發現

先導化合物主要從以下方面被發現：天然資源、現有的藥物、活性內源性物質、利用組合化學和高通量篩選。

1.以天然資源作為先導。包括植物、微生物、動物。

2.以現有的藥物作為先導。包括用藥物的副作用開發新藥，通過藥物代謝研究得到先導物，以現有突破性藥物作先導。

（1）用藥物的副作用開發新藥：藥物對機體有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為毒副作用。例如1953年瑞士ciba藥廠首先合成了沙利度胺，打算開發一種新型抗菌藥物，聯邦德國藥廠ChemieGrünenthal發現該化合物具有一定的鎮靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應，1957年10月“反應停”正式投放歐洲市場，1961年11月ChemieGrünenthal聯邦德國和其他國家停止了“反應停”的銷售，期間由于沙利度胺有1.2萬余名畸形胎兒出生。1965年，一名以色列醫生發現“反應停”對麻風病患者的自身免疫癥狀有治療作用，對艾滋病并發的卡波濟氏肉瘤、系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤等有治療作用。1998年7月16日，美國聯邦食品和藥品管理局批準沙利度胺作為一種治療麻瘋性結節性紅斑的藥物上市銷售。

（2）藥物代謝研究得到先導化合物：藥物在體內代謝過程中可能被活化，也可能被失活，甚至轉化成有毒的化合物。例如Ponazuril是三嗪類抗球蟲藥物妥曲珠麗的主要代謝產物，該化合物在動物模型中三嗪類抗球蟲活性的報道特別引人關注，該藥具有抗某些原蟲活性，特別是頂復門，可能具有廣泛的抗頂復門寄生蟲活性，具有抗致馬脊髓炎的腦孢子蟲活性，最近被批準用于馬脊髓炎治療。

（3）以現有突破性藥物作先導：近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，不僅在醫療效果中，也在市場上取得了較大的成功，隨之出現了大量的“Me-too”藥物。

“Me-too”藥物特指具有自己知識產權的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當，以現有的藥物為先導物進行研究，可以避開“專利”藥物的產權保護。

3.以活性內源性物質為先導化合物。人體被化學信使（生理介質或神經遞質）所控制，體內存在一個非常復雜的信息交換系統，每一個信使都具有各自特殊的功能，在其作用的特定部位被識別，根據對生理病理的了解來研究新藥，針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物，使內源性的神經遞質、內源性的受體激動劑成為藥物研究的先導化合物。

4.利用組合化學和高通量，篩選得到先導化合物。

二、先導化合物的優化方法

先導化合物的優化方法包括采用生物等排體進行替換、前藥設計、軟藥設計、定量構效關系研究。

1.采用生物電子等排體替換。利用生物電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物，對得到的化合物進行藥理篩選，得到比先導化合物更優的化合物或藥物。

2.前藥設計。如果藥物經過化學結構修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性，在生物體或人體內通過酶的作用又轉化為原來的藥物而發揮藥效時，稱原來的藥物為母體藥物（ParentDrug），修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥（Prodrug）。利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質得到改善，但一般不增加其活性。前藥研究的目的：1.增加藥物的代謝穩定性；2.提高作用選擇性；3.消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味；4.適應劑型的需要。

3.定量構效關系研究。一般的構效關系的研究是根據同類藥物的結構變化，討論活性變化的有無或趨勢；定量構效關系是用數學函數方式表示同類藥物結構變化后活性的變化，試圖在化合物的化學結構和生物活性之間，用統計數學的方法建立定量的函數關系。

定量構效關系是上個世紀六十年代計算機與生物科學結合的一個產物，它極大地推動了新藥設計的發展，隨著計算機與生物科學的長足進步，計算機輔助藥物設計應運而生，新藥設計進入全新的階段。