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［關鍵詞］3D打印;教學;臨床及藥物研究;再生醫學

3D打印技術是通過計算機輔助設計(computeraideddesign，CAD)及控制聯合多層次連續打印技術，將各種類型材料制作成具有個體特異性和復雜內部結構的實體模型快速成型的一種新興應用技術。3D打印與傳統打印機原理類似，但又完全不同:首先，3D打印技術的打印材料更加廣泛，如塑料，金屬，樹脂，陶瓷，粉末，液體或活細胞等。其次，打印技術分類更加多樣化，如立體平板印刷(SLA)、噴墨印刷、選擇性激光燒結、熔融沉積成型等。最后，3D打印還可以制造各種尺寸的產品，從最小的納米粒子到大型建筑［1］。打印出的實體模型具有高精度，高分辨率，高度可定制性，可重復性，適應性強，交互性好，快速成型以及經濟等特點，實現了平面到立體的革命。針對于醫學3D打印應用領域更加廣泛。3D打印工藝很少，使用的是不同的打印機技術、速度和分辨率以及數百種材料。首先利用計算機輔助(CAD)設計構建任何形狀的虛擬的三維對象，將其以STL文件格式輸入到3D打印機。在3D打印中，打印頭沿X-Y平面移動，打印機沿引導方向延伸，打印頭沿Z軸移動，逐層疊加生成三維實體模型。傳統自上而下的減材制造加工，即從原材料中逐步去除部分材料的過程，直到制造出與原物相類似的物體，例如在計算機數控(computerizednu-mericalcontrol，CNC)中雕刻或鉆孔。3D打印又稱為增材制造，有別于傳統制造工藝，可充分利用原料，避免浪費;同時不依賴于昂貴的鑄件或模具，以相對較低的成本制造出獨特的模型，同時制作出傳統制作工藝無法完成的復雜模型。

13D打印技術

1.1立體平版印刷

立體平版印刷［2］最初出現在20世紀80年代，目前仍然是廣泛應用的快速成型技術之一;該方法依賴于液態聚合物、陶瓷、復合材料和水凝膠等，它們在特定波長(通常是紫外光譜)的照射下，通過交聯，逐層硬化，形成三維結構。立體平版印刷在分辨率和精度上優于其他快速成型技術，但有時需要高溫后處理。隨著打印技術及打印材料研究不斷深入，出現了3D生物打印，創建了包含人類活細胞的復雜三維拓撲結構［3］。

1.2噴墨印刷

噴墨打印運用類似于傳統噴墨打印機原理制作3D模型。打印機將粘合劑放置在粉末床上使粉末凝結，或直接將可固化粘合劑放置在粉末床上，制作出所需的結構。噴墨打印機依靠隨著機械變形而帶電荷的晶體使得打印材料沉積在基體上，這個過程按照預先設定方式逐層重復，直到制作出模型結構;然后將未粘合的粉末洗去。傳統噴墨打印機可使用不同顏色的墨盒，3D噴墨打印機也可以應用不同的材料制作3D模型。理論上講，任何粉末材料都可以運用這項技術，如生物聚合物、陶瓷或金屬粉末等。

1.3選擇性激光燒結

選擇性燒結是運用激光束將塑料、陶瓷、聚合物和金屬粉末等材料制作3D模型。將激光照射在一層薄粉末上，使粉末粒子融合成一層剛性層后再通過激光照明融合將各層疊加，形成復雜的三維結構，例如羥基磷灰石［4］等生物相容性材料可用選擇性激光燒結制成骨支架［5］。與立體平板印刷相比，選擇性激光燒結的尺寸精度較低，使得最終產品多孔，不需要高溫后處理。

1.4熔融沉積成型

熔融沉積是一種簡單的快速成型技術，與其它3D打印方法相比價格較低。熔融沉積成型技術采用熱控噴嘴將半固態長絲擠壓到基體上，凝固成層;然后將基體放低或將噴嘴升高，利于下一層水平或垂直移動沉積，使噴嘴可以將熔化的材料放置在任何位置。熔融沉積模型可以使用多種具有足夠高熔點的生物可降解聚合物。該技術可以制作出幾何結構復雜且高度均一支架結構［6］。

23D打印在臨床醫學中的應用

2.1術前規劃和手術模擬

器官模型等是可用于手術的規劃和模擬，進行訓練、提升手術質量的有效工具。傳統醫學通過尸體標本進行正常教學訓練存在爭議，由于標本來源有限、運送及制作成本高且不易保存，或長期正常訓練模型結構單一，質感與人體差別較大，不能直觀、全面揭示人體解剖和損傷機制的復雜性。動物模型存在的缺點包括動物器官形態和組織特性往往不同于人類器官;準備工作費用高，勞動強度大;器官變異大。近年來，生物醫學模擬訓練系統在醫學訓練過程中也發揮著重要的作用。手術訓練模擬器具有虛擬和觸覺反饋功能［7］，一定程度上提高了訓練者的學習效果，但需要專用設備且成本高。觸覺反饋系統是依靠器械、操作者熟練度以及模型等因素實現觸覺反饋;同時對于精細結構的觸覺反饋與切削角度、刀具類型和尺寸差異有關。這些因素限制了手術訓練模擬器的常規應用，因此開發具有真實質感人造器官模型具有重要意義。目前高分辨率成像技術已成為許多常規診療檢查的一部分，包括CT、MRI等。當進行一系列微創、圖像引導的術前規劃和手術操作時，這些數據可為外科醫師提供手術區域關鍵部位詳細的解剖結構。盡管三維成像在非侵入性診斷方面取得了重大進展，但由于其是在二維計算機屏幕上進行三維解剖結構投影，僅從這些圖像中很難獲得腫瘤與周圍各種結構之間的復雜關系，在術前規劃和手術操作中的應用有很大局限性。外科醫生在術前和手術操作過程中只能在二維圖像指導下，不斷地考慮手術器械與關鍵解剖結構、病灶與周圍毗鄰解剖結構之間的三維空間關系，對一個重大挑戰。這對實現精準微創醫學理念也是十分困難。醫學3dV和3D打印的出現徹底改變了這一局面。近年來，根治性腎切除術(radicalnephrectomy，RN)一直是治療腎細胞癌的金標準;隨著對保護腎功能重要性的認識和微創入路的出現，RN的適應癥尤其是開放性手術入路逐漸減少。目前通過開放和微創技術的保留腎單位手術常規用于治療病灶較小的腎腫瘤;決定選擇何種手術方式，涉及到各種因素(如醫生經驗、患者情況、年齡和體質)及腎腫瘤(腎臟結構、形態、大小、位置及毗鄰解剖結構)之間的復雜相互作用。影響部分腎切除術的手術規劃和決策主要因素是腫瘤與其他結構的解剖關系及其在腎臟中的位置。Wake等［8］報道經驗豐富的泌尿外科醫師應用3D打印模型進行術前規劃，10例患者中有30%～50%改變了手術入路，顯示出3D打印模型在術前計劃中的應用對外科醫師的診治方案有很大的影響。若該研究能增加患者數量進行實踐觀察研究可能會更有說服力。提高3D打印模型的分辨率，清晰直觀顯示腫瘤病灶與周圍解剖結構的毗鄰關系，腎臟內部腫瘤實際的滋養血管及集合系統與腫瘤病灶的關系，有助于實現微創及精準醫學，最大程度為患者保留腎臟，保護腎功能，改善預后。Adams等［9］結合3D蠟染和聚合物成型的新技術制造出具備人體器官的真實解剖結構和物理特性包括腎盂腎盞在內的腎臟模型，其解剖結構細節達到亞毫米分辨率，可用于模擬經皮腎穿刺活檢技術訓練。Ploch等［10］利用3D打印模型用于神經外科的術前規劃及手術模擬。3D打印技術可通過高分辨率CT成像復制出精確復雜的解剖器官，為許多復雜病例提供一種新穎而有效的方法。

2.2臨床教學中的應用

在傳統臨床工作中，運用CT、MRI等二維影像資料正確理解正常解剖結構、病灶與正常組織的毗鄰關系，制定術前計劃和理解手術過程，這些過程對于醫學生、年輕住院醫師十分困難。Lee等［11］利用3D打印出具有個體特異性、多彩腎臟病理模型進行臨床教學，克服了傳統教學的局限性，從觸覺、視覺等方面避免了醫學生及年輕醫生學習的抽象性，提高學習效率。李世俊等［12］應用3D打印技術指導了研究生在兒童腦部MRI相關內容的學習，提高了臨床醫師的學習興趣和創新精神，培養其科研能力。3D打印模型可協助指導術前規劃和手術模擬，以及醫學生及年輕醫師的手術訓練;同輔助學生對CT、MRI等二維影像資料的學習，可縮短學習時間，提高學習效率。Monda等［13］應用3D打印模型硅膠模型為機器人輔助腹腔鏡腎部分切除術提供了有效訓練工具，解決訓練的技術難題，并且進行有效術前規劃和手術模擬，明顯改善手術質量。Jones等［14］對3D打印的各種病灶模型進行評估，證實將數字化影像轉化為3D打印模型的可行性，為3D打印模型應用于臨床工作及醫學生教育提供了可靠的依據。田曉軍等［15］應用3D打印腎臟模型與CT影像進行住院醫師培訓，研究結構顯示3D打印組對于解剖結構理解與認識更加深刻，明顯提高醫學生閱片能力。

2.3人體植入物及假肢的應用

傳統人體植入物及假肢是生產大批量的經典結構應用于人體，缺乏個體特異性，同時無法實現精準植入，對于患者術后的生活質量可能存在一定的影響。隨著3D打印技術及精準醫學的發展，3D打印的個性化、生物組織兼容性更加良好的人體植入物和假肢開始應用于臨床醫學。Belvedere等［16］3D打印3個踝關節成功進行關節替換手術，實現了精確植入，個體化訂制的目的，并對于術后關節移動性和穩定性方面也取得了良好的效果，為個性化關節置換手術開辟了新的方向。Beltrami等［17］利用3D打印個性化肩胛骨植入2名患者體內。這項新技術將背闊肌皮瓣的功能與解剖學、三維打印、定制假體相結合，使其成為一種功能工具，并提供足夠的血管化良好和健康的組織，以最大限度地提高成功保肢的可能性。Mobbs等［18］利用3D打印技術制造出患者特定定制腰椎前體間融合(ALIF)植入物成功進行前路腰椎間融合術，明顯縮短了手術時間，這可能抵消了預先規劃手術時間所增加的成本。醫生使用3D模型進行術前規劃，在進行復雜的手術之前對其進行培訓。在考慮植入物和假體時，與普通設備相比，3D打印使患者具有更好的解剖學適應性，可能改善非病理解剖的修復，有效改善患者術后的生活質量。

2.4藥物研究

2.4.1藥物釋放系統:包括固體劑型、植入式給藥載體和局部給藥系統在內的各種給藥技術和給藥裝置都可以從3D打印技術獲益。美國食品藥品監督管理局(FDA)于2015年8月批準了一種3D打印藥物［19］，這標志著一個藥物新時代的開始，意味著更多3D打印制造的藥物有望進入臨床常規使用。傳統的即刻釋放劑型包括用崩解劑壓縮粉末，可在口服后迅速崩解和溶解。傳統FDM3D打印在片劑生產中的應用需要大量的聚合物，聚合物通過腐蝕和擴散機制減緩藥物釋放。這種富含聚合物的結構對緩釋藥物有顯著的影響。以往FDM3D打印片劑的崩解與傳統壓縮片劑不同，傳統壓縮片劑的崩解首先由吸水和顆粒膨脹后的片劑崩解開始，而以往FDM3D打印片劑的崩解可能以侵蝕和擴散機制為主［20-21］。3D打印通道鹽酸氫氯噻嗪藥物片劑，充分優化表面積/質量比［22-23］和通道的寬度及長度來加速藥物的釋放，打破了傳統依靠侵蝕和擴散的機制釋放藥物的模式，使得藥物釋放更加迅速。

2.4.2藥物研發［24］:在藥物研究中，細胞系傳統上用于藥物篩選和毒理學。一旦在體外選定候選藥物，就會開始進行動物研究(通常在嚙齒動物中進行)。轉化的細胞系并不等同于正常人類細胞，嚙齒動物的研究也不一定能轉化為人類藥物研究結果。通過臨床前測試的藥物中，有多達50%后來被發現對人類有毒，而其他藥物盡管在動物測試中有毒，但對人類可能是無毒的。例如，體外細胞培養不能模擬多器官微環境及其對藥物的反應。此外，將動物模型數據推廣到人類的能力有限。因此，制作含有多種細胞微組織結構的三維人體組織芯片十分具有吸引力。

2.5臨床研究中的應用

Dwivedi等［25］應用6例患者MRI影像數據制作并打印特異性3D腫瘤模型，實現了患者體內腎臟病變多參數磁共振成像(mpMRI)特征與手術標本(腎臟腫瘤)體外共定位。這項研究將基因組學與醫學傳統影像相結合，有助于醫生獲取精確腫瘤組織;同時將獲取的腫瘤組織進行放射組學/放射基因組分析，證實了放射基因組學應用于臨床的準確性及實用性，為無創醫學精準化開辟了一條的新途徑。在這項研究中增加樣本數量可能會增加其應用的準確性，同時使結果更加具有說服力，更能彰顯其研究的可靠性，相信隨著醫學影像技術以及3D打印技術的不斷革新，會創造出更加炫彩的成果，利于臨床疾病診治，造福人類。Singh等［26］利用3D打印成功制造仿生的適形微流體器件，在臨床相關的時間間隔內實時監測離體腎臟器官中代謝相關和缺血的病理生物標志物，進行分析，客觀評估供體腎臟器官功能。3D打印使新型功能材料和設備的創造成為可能，包含了多種相互交織的功能特征。有可能實現對整個器官分子水平(如分子器官分布位置和生物標志物表達水平)的實時監測，使一種新的微創微流控活檢技術成為可能，將有助于緩解器官短缺危機。3D打印技術利用細胞和細胞外基質材料制作出應用于三維生物學、疾病發病機制研究的體外細胞模型。ZHAO［27］研究了一種Hela細胞和明膠/藻酸鹽/纖維蛋白原水凝膠的3D打印方法構建離體子宮頸腫瘤模型。在3D打印宮頸腫瘤模型中檢測細胞增殖、基質金屬蛋白酶(MMP)蛋白表達及耐藥情況，并與常規二維培養模型進行比較。3D打印模型中細胞存活率超過90%;Hela細胞在3D打印環境中增殖率較高，且傾向于形成細胞球形，但在2D培養中形成單層細胞片;其MMP蛋白表達量和耐藥能力均高于2D培養模型。這些體外3D打印的細胞腫瘤模型具備的生物學特性可能有助于3D癌癥研究的發展。

2.6再生醫學中的應用

3D打印機除了制作人造組織物理支架外，還可打印出包括活細胞在內的生物材料的模型，這一過程被稱為生物打印。生物打印的第一步是設計和制備出具有一種或多種細胞類型的水凝膠多聚體，將其裝入打印機墨盒;然后生物打印機按照預先指定的設計將細胞和水凝膠基質進行分配。為了保持組織的形狀，基質打印的同時進行光或化學方法交聯。在打印之后，新生組織可以在模擬促進成熟的生理條件的生物反應器中培養，也可以直接植入傷口部位進行再生。Bae等［28］利用3D打印制作出含骨脫鈣脫細胞外基質和人重組骨形態發生蛋白-2的生物兼容性、可降解性和一定的力學性能、結構的骨組織支架，增強了骨組織再生，同時應用于大鼠顱骨缺損模型中，未觀察到免疫排斥反應，骨再生良好;雖然此研究目前限于動物研究，但為人體組織再生提供了新的途徑，但其用于人體是否會發生免疫排斥反應，將有待進一步研究。Kucukgul等［29］利用3D生物打印技術成功打印出小鼠的主動脈組織樣結構。打印過程需嚴格無菌，且不同組織細胞培養所需環境不同，培養時間不同，打印結構的組織大小與打印時間密切相關，且打印時間越長對于細胞存活率也是嚴峻的考驗。打印機每次打印血管的長度有限，使得打印結構不能完全連續，且每次打印均需要支架結構，也延長了打印時間;在打印過程中未發現細胞凋亡的現象。生物打印技術還有待進一步改善。雖然傳統的組織工程皮膚結構對燒傷是有益的，但在結構中對細胞和特定ECM的定位能力有限，同時傳統的皮膚組織結構缺乏許多人體組織結構，如缺乏神經支配、血管化和毛囊結構［30］。生物打印的皮膚組織具有幫助藥物篩選、配方開發、臨床移植、化學和化妝品測試以及基礎研究的巨大潛力。Yan等［31］運用3D生物打印技術進行皮膚組織結構打印，彌補了許多傳統皮膚組織工程的局限性。與傳統皮膚結構相比，它能提高組織的真實性，在一個結構中可制作出相對精確定位的多種細胞類型和附件。同時實現了模擬細胞相互作用，信號通道和完整的屏障功能。皮膚3D生物打印技術面臨著與極大挑戰，包括打印細胞類型和生物材料的選擇，打印環境的特殊性，不能再打印過程中適時調整打印的路徑及打印組織結構的厚度，目前打印動物組織結構如何應用于人體等一系列問題有待進一步解決。Bae等［32］利用3D生物打印進行兔氣管組織，成功進行兔氣管缺損修補手術。目前3D生物打印的組織再生工程仍面臨許多挑戰，如打印機的生物兼容性、打印材料的選擇性有限、不同細胞活性及組織結構大小、復雜性對打印時間的限制、打印環境、打印組織是否可應用于人體及是否存在排異反應等問題仍有待進一步探究，3D生物打印技術的發展為組織再生提供了新途徑，推動了再生醫學的進一步發展。

3展望及其局限性

3D打印模型應用于臨床手術規劃和手術模型，進行醫患溝通，為臨床工作提供了很多便利條件，同時有效改善了醫患溝通的滿意度，推動了精準醫學的發展。但3D打印技術為新興技術，臨床醫學是一門生命科學，真正將3D打印模型應用于臨床工作中目前受到很多因素的限制。如，3D打印的高昂成本，制作模型及生產模型時間，打印材料的局限性等具有挑戰性的問題需要解決。藥物研究因3D技術的發展踏上一個新的臺階，但是也受到打印技術和打印材料的限制，在應用方面仍然受到很大的限制。組織再生方面，3D生物打印對打印過程要求非常嚴格。臨床研究方面的應用仍處于探索階段。以上技術的發展均共同受到打印原材料、打印成本的限制，目前仍不能廣泛的推廣。3D打印技術為醫學發展開創了新的局面。

作者：王倩 張思 張珂 李林倩 張海松 高燕 單位：河北大學附屬醫院腎內科