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【關鍵詞】膽道腫瘤；免疫檢查點抑制劑；程序性死亡受體1；程序性死亡受體-配體1

1990年至2009年20年間，美國腫瘤的總病死率下降20%左右，部分腫瘤病死率甚至下降40%，唯獨肝膽腫瘤病死率反而上升20%以上。據中國2015年癌癥統計數據，其中膽囊癌發病率為52.8/10萬，病死率為40.7/10萬[1]。超過65%的膽道腫瘤患者發現時已無法行根治性手術切除，其5年生存率5%～15%，術后1年復發可達67%，預后極差[2-3]。膽道腫瘤包括膽囊癌和膽管癌，后者又分為肝內膽管癌、肝門部膽管癌和遠端膽管癌，近年來肝內膽管癌和膽囊癌的發病率呈上升趨勢。手術是治愈膽道腫瘤的唯一手段，但臨床診斷膽道腫瘤時往往已處于中晚期伴轉移，手術切除率低，除手術外傳統化療并不敏感，吉西他濱聯合順鉑（gemcitabinepluscisplatin，GC）方案是進展期膽道腫瘤一線標準化療方案[3]。日本學者Morizane等[4]證明了吉西他濱聯合替吉奧（gemcitabineplusS-1，GS）方案對GC方案在總生存率方面的非劣效性，推薦GS方案為膽道腫瘤一線治療新選擇。然而無論GS方案還是GC方案化療生存獲益仍很有限，中位生存期僅12個月左右，因此尋找新的治療手段迫在眉睫。

隨著免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤、腎癌、肝癌等取得了令人驚訝的療效，免疫治療再次成為腫瘤治療研究的熱點[5]。鑒于膽道腫瘤的高異質性及突變負荷較高，提示免疫治療在膽道腫瘤應用有光明的前景。免疫檢查點抑制劑是近年來免疫治療的焦點，其抗腫瘤主要通過阻斷免疫檢測點重建正常的抗腫瘤免疫，恢復或提高機體抗腫瘤免疫反應，從而控制、清除腫瘤。抗CTLA-4單克隆抗體、程序性死亡受體1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）和程序性死亡受體-配體1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）抑制劑目前已在膽道腫瘤開展了10余項臨床試驗。Nakamura等[6]報道260例膽道癌中，有45%的患者表現出免疫檢查點分子的上調，其中包括那些與PD-L1抗體治療臨床積極應答相關的。而免疫檢查點分子的失調在膽囊癌中與低分化、分期晚和預后差相關[7]。轉移膽道腫瘤患者應用PD-1抑制劑治療的客觀緩解率達20%，疾病控制率達60%和無進展生存期為3.1個月，其中PD-1抑制劑聯合化療較單用療效顯著，中位無進展生存期為4.1個月比2.3個月[8]。

一、免疫治療的應答率預測

有效的預測免疫療效標志物有助于更好地篩選目標獲益人群，但目前缺乏可靠的預測膽道腫瘤免疫治療療效的標志物。目前候選標志物包括PD-L1表達水平、微衛星不穩定性（microsatelliteinstability，MSI）、DNA錯配修復（mismatchrepair，MMR）狀態、腫瘤突變負荷以及腫瘤淋巴細胞浸潤密集程度等。但很多臨床研究已證實PD-L1表達水平是免疫和治療反應不完美的替代物和預測因子。膽道腫瘤組織中PD-L1表達水平遠遠不能代表真實的高度復雜、動態和異質的腫瘤微環境，因此不能用腫瘤PD-L1表達水平來決定晚期癌癥患者是否接受免疫治療。在KEYNOTE-028臨床研究中，24例PD-L1表達陽性的膽管癌患者接受了派姆單抗治療，客觀緩解率為17%[9]。由于DNA錯配修復（differentmismatchrepair，dMMR）缺陷的腫瘤具有更高水平的微衛星不穩定性，亦具有更高的突變負荷，從而導致更多的腫瘤新抗原被腫瘤特異性T細胞識別，進而發揮抗腫瘤活性作用。dMMR目前是美國食品藥品監督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）批準的第一個基于生物標志物的癌癥治療方案，而無關乎腫瘤類型[9]。在一項非選擇性惡性腫瘤的Ⅱ期臨床試驗中，用PD-1抑制劑派姆單抗治療MMR缺陷腫瘤患者比MMR正常患者具有更高的客觀應答率和無進展生存率[10]。Czink等[11]研究建議在無常規標記物預測抗PD-L1療效的情況下，結合HLAⅠ和Ⅱ類抗原表達水平和MSI的狀態來選擇是否適合阻斷免疫檢查點治療，預測其臨床療效。對PD-L1陽性的膽道腫瘤患者對派姆單抗治療亦有應答，并不依賴MMR狀態分層（NCT02054806）。Fontugne等[12]研究發現腫瘤細胞的PD-L1表達與高密度的CD3陽性腫瘤浸潤淋巴細胞數目相關，肝內膽管癌和肝門部膽管癌中PD-L1主要表達于密集淋巴細胞浸潤的腫瘤中，研究結果表明腫瘤內有密集淋巴細胞浸潤的膽管癌可能是PD-L1/PD-1阻斷劑的良好候選。2018年美國臨床腫瘤學會（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）年會報道一項納入99例手術切除的肝內膽管癌患者的臨床研究顯示，只有腫瘤浸潤性淋巴細胞中T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白3（Tcellimmunogloblulindomainandmucindomainprotein-3，TIM-3）陽性細胞數量是總生存率的獨立預測因素，提示其是潛在的免疫治療適應證。2018年ASCO年會報道腫瘤突變負荷（tumormutationalburden，TMB）亦有可能作為判斷膽道腫瘤免疫治療的預測標志物，TMB≥12有更好的治療反應和更長的無進展生存期。趙海濤教授聯合侖伐替尼和PD-1抑制劑治療晚期肝內膽管癌，中位無進展生存期為5.0個月，疾病控制率93%，給肝內膽管癌治療帶來了曙光。免疫細胞浸潤和免疫微環境與腫瘤轉移復發密切相關。Wang等[13]研究證實免疫介質水平是膽道腫瘤患者預后的一個預測因素，通過調節腫瘤微環境的免疫治療方案對提高患者中位無進展生存期和總生存率具有優勢。

二、聯合治療

膽道腫瘤免疫治療的聯合治療包括聯合化療、分子靶向、局部射頻等治療，以及不同免疫治療的聯合。相比單獨免疫治療，聯合治療的應答率更高。化療藥物吉西他濱可以增加腫瘤細胞HLA的表達[14]，而順鉑降低腫瘤細胞PD-L2的表達[15]。這兩項研究表明化療可以增強抗腫瘤免疫，因此聯合免疫治療可能提高應答率。針對膽道腫瘤已經堵塞膽管放射治療可以緩解梗阻癥狀，促進膽汁引流，從而降低黃疸指數，改善肝功能。放療也有助于腫瘤抗原釋放到血液中，促使免疫系統更好地識別腫瘤細胞，增強免疫治療的療效。局部治療包括TACE、射頻消融（RFA）或冷凍消融能夠誘導外周免疫反應，導致應答患者腫瘤內CD8+T細胞的累積以及外周血中的T細胞激活，從而增強免疫檢查點抑制劑治療的效果。多項試驗正在評估檢查點免疫療法與局部消融療法（包括TACE、RFA和冷凍消融）在膽道腫瘤中的效果[16]。目前局部消融療法聯合抗CTLA-4和抗PD-L1的試驗正在進行中（NCT02821754，NCT01853618）。雷莫蘆單抗聯合帕博利珠單抗并未改善未經標志物選擇的晚期或轉移性膽道癌經治患者的總體生存率。與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性腫瘤患者總生存率有所提高[17]。總之，膽道腫瘤突變負荷較高，臨床療效較差，免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療給難治性膽道腫瘤帶來了曙光。目前關于膽道腫瘤的免疫檢查點抑制劑臨床研究尚未證明有顯著性療效，但膽道腫瘤高侵襲性和缺乏有效治療手段是探尋免疫抵抗機制和篩選免疫治療獲益亞群的動力。免疫治療聯合化療、靶向治療以及介入、消融等微創治療是未來膽道外科關注的熱點。

作者：殷保兵 單位：復旦大學附屬華山醫院普通外科