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【摘要】目的探討分析中藥顆粒劑中微量金屬粉不溶物產(chǎn)生的原因以及解決措施。方法對(duì)20份不同批次不同產(chǎn)家生產(chǎn)的中藥顆粒劑成品進(jìn)行溶化性檢查。結(jié)果市售20批中藥顆粒劑中，13批（65.0%）樣品符合規(guī)定，7批（35.0%）樣品不符合規(guī)定；不合格樣本中1批全是焦屑、3批全是沉淀物、3批為焦屑與沉淀物。結(jié)論在中藥顆粒劑溶化性檢查中，常會(huì)檢測(cè)出微量金屬粉不溶物，其可嚴(yán)重影響中藥顆粒劑質(zhì)量。政府與質(zhì)量管理等有關(guān)部門應(yīng)加大監(jiān)管力度，推進(jìn)設(shè)備的升級(jí)與新型輔料、制備工藝的研發(fā)，從而有效改善中藥顆粒劑的質(zhì)量水平。

【關(guān)鍵詞】中藥顆粒劑；金屬粉；不溶物

中藥顆粒劑是在傳統(tǒng)中藥湯劑、糖漿劑的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種劑型，將中藥提取物或飲片粉碎物與適宜輔料按一定比例混合后，按照現(xiàn)代工藝流程制成具有一定粒度的顆粒狀制劑，分為可溶性顆粒、泡騰性顆粒與混懸性顆粒[1-2]。在保留傳統(tǒng)中藥湯劑療效基礎(chǔ)上，其顯著提高了劑型的穩(wěn)定性與安全性，同時(shí)方便攜帶、貯藏與運(yùn)輸，頗受患者認(rèn)可[3]。中藥顆粒劑的制備環(huán)節(jié)較多，提取物成分較復(fù)雜，多種因素均可影響其質(zhì)量。根據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，需對(duì)中藥顆粒劑進(jìn)行溶化性檢查，其是控制中藥顆粒劑質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。而大部分中藥顆粒劑進(jìn)行溶化性檢查時(shí)，常會(huì)發(fā)現(xiàn)焦屑類黑色物質(zhì)，多為微量金屬粉不溶物，可嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量。本研究通過對(duì)20份不同批次不同產(chǎn)家生產(chǎn)的中藥顆粒劑成品進(jìn)行溶化性檢查，從處方組成與生產(chǎn)過程等各環(huán)節(jié)進(jìn)行探討分析，總結(jié)產(chǎn)生微量金屬粉不溶物的原因以及解決措施。

1材料與方法

1.1儀器與試藥

儀器：METTLERTOLEDOXP6型電子天平（梅特勒托利多公司）、溫度計(jì)、電磁爐、BM1000型雙目生物顯微鏡（寧波永新光學(xué)股份有限公司）、定性濾紙。試藥：選取市售的20批中藥顆粒劑成品，每種藥物購(gòu)自2～3個(gè)不同生產(chǎn)企業(yè)，見表1。

1.2檢查方法

調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室溫度為24℃，每批藥品各取2份，每份10g，置于潔凈玻璃燒杯中，分別加入2d內(nèi)新制備的80℃熱水200ml，立即用藥匙攪拌5min，自上至下觀察藥液渾濁程度，是否有漂浮異物，底部是否有焦屑、沉淀類等渾濁，允許藥液有輕微渾濁，但不允許有異物。不合格判斷標(biāo)準(zhǔn)：1）藥液為重度渾濁，存在肉眼可見漂浮異物；2）藥液底部存在焦屑類等沉淀。若2份供試品檢測(cè)均不合格，則判定為不合格樣品。

2結(jié)果

2.1中藥顆粒劑溶化性檢查結(jié)果

20批進(jìn)行溶化性檢查的中藥顆粒劑中，共有13批（65.0%）樣本符合規(guī)定要求。其中，藥液基本澄清8批（40.0），輕度渾濁7批（35.0%），重度渾濁5批（25.0）；漂浮物無(wú)固態(tài)沉淀13批（65.0%），有異物0批（0.0%），較多固態(tài)沉淀7批（35.0%）。

2.2附加檢查試驗(yàn)與結(jié)果

將不符合規(guī)定的7批樣本進(jìn)行進(jìn)一步附加檢查，從而確定不溶沉淀物類別。中藥顆粒劑進(jìn)行溶化性檢查后，靜止放置藥液10min，輕輕倒掉上層藥液后，保存底部沉淀物，向沉淀物中加入100ml純化水，攪拌沉淀物，用定性濾紙過濾后留下沉淀物，放置顯微鏡下觀察沉淀物。7批不合格樣本檢查沉淀物類別結(jié)果顯示，全部焦屑1批（14.3%），全部沉淀物3批（42.9%），焦屑與沉淀物混合3批（42.9%）。

3討論

3.1微量金屬粉不溶物產(chǎn)生原因

3.1.1處方組成中藥顆粒劑由主藥與輔料組成，主藥多為藥材細(xì)粉或中藥活性提取物，輔料多為潤(rùn)濕劑、稀釋劑、甜味劑、崩解劑、防腐劑等[4]。中藥顆粒劑又可根據(jù)是否添加蔗糖賦形劑而分為含糖顆粒與無(wú)糖顆粒。由于醫(yī)藥級(jí)蔗糖成本較高，且中藥顆粒缺乏統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，因此很多企業(yè)因利益選擇食品級(jí)蔗糖或食用白砂糖代替。但食品級(jí)蔗糖與白砂糖的生產(chǎn)廠家多為中小型企業(yè)，衛(wèi)生條件較差，設(shè)備老舊，易摻入泥沙等不溶性雜質(zhì)，且生產(chǎn)過程中需經(jīng)過較多較長(zhǎng)的鐵制管道，易引入大量鐵銹粉，進(jìn)而帶入下一道工序，影響中藥顆粒劑質(zhì)量[5]。為避免該問題，應(yīng)嚴(yán)格要求蔗糖等雜質(zhì)限量，建立相應(yīng)的藥用蔗糖質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加大管理力度，或研發(fā)更加優(yōu)質(zhì)安全的新型輔料。3.1.2前處理工序購(gòu)進(jìn)的中藥材需根據(jù)藥物特性進(jìn)行前處理、清洗、浸潤(rùn)、切割規(guī)整與粉碎處理等多道工序，徹底去除藥材的灰塵、泥土、腺毛或木栓等雜質(zhì)。由于雜質(zhì)容易污染生產(chǎn)設(shè)備與環(huán)境、設(shè)備管道破損、藥材未達(dá)到細(xì)粉規(guī)定等因素，均會(huì)將泥沙、鐵銹等異物引入，影響中藥顆粒劑的質(zhì)量。

3.1.3藥品生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)中藥顆粒劑過程中，應(yīng)按照不同藥材的特性與規(guī)定完成提取、分離、純化濃縮等操作，并應(yīng)用適當(dāng)方法進(jìn)行干燥，在干燥過程中，若溫度過高、受熱不均、加熱時(shí)間較長(zhǎng)等，就可能引入焦屑等雜質(zhì)，從而影響中藥顆粒劑質(zhì)量。

3.1.4中藥顆粒制備工藝常用的中藥顆粒劑制備工藝包括濕法制粒、干法制粒與快速攪拌制粒等。干法制粒是通過噴霧干燥等方法，將干浸膏粉與糊精、糖等輔料混合，采用重壓、滾壓制成薄片，再粉碎成適宜大小的顆粒，具有操作簡(jiǎn)便、成本低、周期短、輔料用量小、耗能低等優(yōu)點(diǎn)[6]。該制粒法對(duì)物料的質(zhì)量、流動(dòng)性、黏性等要求較高，生產(chǎn)過程中會(huì)產(chǎn)生大量灰塵，同時(shí)填充劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、含水量以及壓輥的壓力與速度等多種因素均會(huì)影響顆粒劑的溶化性，可能會(huì)產(chǎn)生不溶性雜質(zhì)。濕法制粒是指將中藥原料與淀粉、糊精、糖粉等輔料混合后，加入適量的黏合劑與潤(rùn)滑劑，制成軟材過篩后，制成水分較高的濕顆粒，具有環(huán)保節(jié)能、重復(fù)率高等優(yōu)點(diǎn)。但在過篩時(shí)，篩網(wǎng)多為尼龍、鋼絲材質(zhì)，為避免顆粒堵塞篩網(wǎng)，多選擇鋼絲篩網(wǎng)，長(zhǎng)期的摩擦與旋轉(zhuǎn)擠壓，易導(dǎo)致金屬雜質(zhì)引入顆粒中。同時(shí)，制備過程中使用的槽型混合機(jī)的密封處易滲入機(jī)油，摩擦后生成金屬雜質(zhì)，從而影響顆粒劑質(zhì)量[7]。快速攪拌制粒法是使用極少的輔助材料在攪拌制粒機(jī)下快速攪拌，制成均勻圓整的顆粒，具有使用便捷，輔料需求量較少等優(yōu)點(diǎn)。將物料封閉于容器中，以高速旋轉(zhuǎn)的制粒刀切割，攪拌葉片經(jīng)運(yùn)轉(zhuǎn)后產(chǎn)生大量熱量，容易導(dǎo)致濕顆粒與葉片粘連，影響制粒質(zhì)量[8]。

3.2改進(jìn)措施

3.2.1嚴(yán)格規(guī)范輔料來源并正確處理嚴(yán)格要求各生產(chǎn)單位采購(gòu)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，若生產(chǎn)含糖顆粒劑時(shí)，宜選擇藥用級(jí)蔗糖作為輔料；若選擇使用食用級(jí)白砂糖，需按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行純化；如采用溶解過濾、重結(jié)晶等方法進(jìn)行處理，使不溶性雜質(zhì)含量低于40mg/kg。

3.2.2嚴(yán)格規(guī)范藥材前處理工序藥品生產(chǎn)企業(yè)購(gòu)進(jìn)的大部分原料藥為未經(jīng)過處理的統(tǒng)貨，無(wú)法直接使用，在進(jìn)行前處理工序前，應(yīng)了解不同中藥材的特性，并選擇適宜的方法進(jìn)行清洗、浸潤(rùn)、切成合適大小的中藥飲片，經(jīng)低溫干燥后，嚴(yán)格按照炮制規(guī)范進(jìn)行炮制。在粉碎、提取、純化、干燥等各個(gè)環(huán)節(jié)均需嚴(yán)格按照質(zhì)量規(guī)范進(jìn)行操作，干燥、濃縮等環(huán)節(jié)應(yīng)注意加熱時(shí)間與溫度不宜過高；同時(shí)，各檢驗(yàn)部門要加大對(duì)半成品藥材的質(zhì)量檢測(cè)，以提高中藥顆粒劑的溶化性。

3.2.3完善制備工藝在藥品生產(chǎn)制備過程中，需經(jīng)過至少兩次的濾網(wǎng)過濾，如煎煮藥材后抽取藥液的過程中，需進(jìn)行兩次過濾，因此，濾網(wǎng)的過濾功能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)人員應(yīng)在每批藥品過濾前，仔細(xì)核查濾網(wǎng)是否有損壞等現(xiàn)象，及時(shí)更換濾網(wǎng)，并選擇適宜規(guī)格的濾網(wǎng)，防止產(chǎn)生金屬不溶物。可適時(shí)對(duì)槽型混合機(jī)進(jìn)行清理或升級(jí)，在制粒的整個(gè)處理環(huán)節(jié)中加入除金屬粉設(shè)備，可有效防止不溶金屬粉產(chǎn)生，或選擇其他更加合適的制備方法制粒。

3.2.4提高生產(chǎn)人員操作水平在藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中，人員的操作水平可對(duì)中藥顆粒劑的質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，如在對(duì)藥液進(jìn)行濃縮過程中，要在抽液前仔細(xì)檢查濃縮罐是否清理干凈，在操作過程中，需待負(fù)壓值超過0.05MP時(shí)，才能打開閥門，開蒸汽時(shí)加熱管需浸入液面下，否則會(huì)導(dǎo)致局部溫度過高，從而產(chǎn)生焦屑類不溶物。

3.2.5規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在目前現(xiàn)行的中藥顆粒劑生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范中，缺乏統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)制定適合不同中藥顆粒劑的生產(chǎn)規(guī)范，加強(qiáng)對(duì)藥材粉碎、提取、純化等各個(gè)環(huán)節(jié)的監(jiān)測(cè)，以提高整體質(zhì)量水平。綜上所述，中藥顆粒劑溶化性檢查結(jié)果可以反映藥品質(zhì)量，同時(shí)能夠反映藥品生產(chǎn)企業(yè)制備工藝的優(yōu)劣。在顆粒劑溶化性檢查中，常會(huì)檢測(cè)出微量金屬粉不溶物，其可嚴(yán)重影響中藥顆粒劑質(zhì)量。因此，政府與質(zhì)量管理等有關(guān)部門應(yīng)加大監(jiān)管力度，推進(jìn)設(shè)備的升級(jí)與新型輔料、制備工藝的研發(fā)，從而有效改善中藥顆粒劑的質(zhì)量水平。

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作者：劉愛萍 單位：廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠