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《重慶醫科大學學報》2015年第十期

流行病學研究表明冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronaryheartdisease，CHD）發生與血漿膽固醇水平有高度相關[1]。三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白A1（ATPbindingcasettetransporterA1，ABCA1）是細胞膜上一種重要膽固醇流出調節蛋白，其介導細胞內膽固醇外流是膽固醇逆向轉運的起始環節，ABCA1正常表達可平衡細胞內外膽固醇水平，因此ABCA1蛋白對維持細胞內外的膽固醇平衡、調節血脂以及防止動脈粥樣硬化的發生可能具有重要意義[2]。文獻[3]報道ABCA1基因的一些常見單核苷酸多態性可導致外周組織細胞內脂質流出減少，從而發生CHD的風險顯著增高，其中R1587K是ABCA1基因常見多態性之一。近年來諸多研究報道了ABCA1基因R1587K多態性與冠心病遺傳易感性，但各研究結論并不完全一致[2，4]。本文采用系統評價和Meta分析方法探討ABCA1基因R1587K多態性與冠心病遺傳易感性的關系。

1資料與方法

1.1文獻檢索和文獻納入標準以ATP結合盒轉運子A1、單核苷酸多態性、冠心病等為主題詞，檢索中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫和維普數據庫；以ABCA1orATPbindingcassettetransporterA1、polymorphismsorSNPsormutationorvariantorvariation、coronaryatheroscleroticheartdiseaseorcoronaryheartdiseaseorcoronaryarterydiseaseormyocardialinfarction等為主題詞，檢索PubMed、WebofScience英文數據庫，收集國內外公開發表ABCA1基因R1587K多態性與冠心病遺傳易感性的相關文獻。檢索截止2014年7月。文獻納入包括以下標準：①文獻語種限于中文和英文；②關于人群研究ABCA1基因R1587K多態性與冠心病遺傳易感性；③直接或間接報告等位基因頻率和基因型分布的數據，可計算OR值和95％CI；④病例-對照研究，包括回顧性/巢式實驗-對照研究；⑤不限文獻的研究樣本量；⑥未公開發表的文獻不納入；⑦如果同一作者或單位發表1篇以上相關或類似的文獻，納入樣本量最大的文獻，排除重復的其它文獻。

1.2文獻質量評價和數據的提取參考相關文獻質量評估方法和思路對納入文獻實驗組及對照組人群來源、診斷標準、組間可比性、Hardy-Weinberg平衡（HardyWeinbergequilibrium，HWE）、是否盲法檢測等方面進行評估。由2位作者采用統一的評分標準，獨立評分，而后交叉核對，最后由第3位作者核實。爭議之處由3位作者共同討論并達成一致。總分10分，大于或等于6分者為高質量文獻，反之，為低質量文獻。2位作者按照上述文獻納入標準獨立評閱檢索文獻并提取相關文獻信息如下：第一作者、發表時間、種族和國家、實驗組和對照組基因型數據、HWE、基因分型技術。所提取數據由第3位作者核實，爭議之處共同討論并達成一致。

1.3統計學方法卡方檢驗來分析納入文獻中對照組的HWE，當P<0.05時被認為該對照組人群偏離HWE。運用Q檢驗分析不同遺傳模式下（異質模式：RKvs.KK；同質模式：RRvs.KK、顯性模式：RR/RKvs.KK；隱性模式：RRvs.KK/RK）所納入研究的異質性，如納入研究間同質（PQ>0.1和I2<50%），則采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析[8-9]。以各研究合并后的OR值及其95%CI為效應指標，評估ABCA1基因R1587K多態性與冠心病遺傳易感性之間的相關性。若研究間存在異質性，運用Galbraith圖、亞組分析（HWE、種族）及結合Meta回歸[回歸參數包括樣本量大小（≥500為大樣本，反之為小樣本）、HWE、基因分型技術、種族]尋找異質性來源。Egger’s和Begg’s分析對發表偏倚進行識別；Meta分析可靠性用敏感性分析評價。以上所有統計學分析采用Stata11.0軟件進行，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1納入研究的基本特征初次檢索相關文獻456篇（英文數據庫296篇，中文數據庫159篇），剔重后剩下211篇，通過閱讀標題和摘要排除142篇，剩下的69篇文獻通過閱讀全文排除了64篇文獻，最終符合納入標準的文獻5篇。文獻篩選流程見圖1。納入文獻中1篇中文文獻，4篇英文文獻；2篇亞洲人群，3篇高加索人群；1篇小樣本量研究，4篇大樣本量研究，其中樣本量最少220例，最大8931例；2篇文獻采用PCR-RFLP基因分型技術，3篇文獻采用TaqMan基因分型技術；1篇不符合HWE；納入文獻的主要研究特征和基因型分布情況見表1。

2.2文獻質量評價質量評分結果（7~8分）顯示各納入研究對照組來源以社區人群和健康體檢者為主，實驗組診斷明確，組間可比性較好，基因檢測方法合理，相關數據完整，統計方法得當。因此，所有納入文獻整體質量較好。

2.3Meta分析主要結果表2顯示ABCA1基因R1587K多態性與冠心病遺傳易感性在不同遺傳模式的主要Meta分析結果。Meta分析結果表明ABCA1基因R1587K多態性與冠心病遺傳易感性在異質和顯性遺傳模式下均存在明顯的統計學意義（異質模式：OR=1.140，95%CI=1.028~1.266，POR=0.014；顯性模式：OR=1.124，95%CI=1.017~1.243，POR=0.022）；按種族進行亞組分析其結果顯示該遺傳易感性在高加索人群中較顯著（異質模式：OR=1.156，95%CI=1.036~1.289，POR=0.009；顯性模式：OR=1.131，95%CI=1.019~1.257，POR=0.021）（圖2）。異質性檢驗結果顯示該Meta分析在4種遺傳模式均不存在顯著異質性（異質模式：I2=0.0%，PQ=0.647；同質模式：I2=0.0%，PQ=0.517；顯性模式：I2=0.0%，PQ=0.723；隱性模式：I2=0.0%，PQ=0.441）（表2），表明本文所納入的文獻是可靠的。

2.4發表偏倚及敏感性分析Begg（圖3）和Egger（P>0.117）分析說明該Meta分析不存在發表偏倚；敏感性分析結果表明當前Meta分析結果是穩定可靠的。

3討論

冠心病是嚴重威脅人類健康的一組疾病，在全球范圍內其發病率居高不下，盡管我國冠心病的發病率低于歐美等國家，但隨著生活水平的提高及飲食結構和職業類別的變更，其發生率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人類健康。冠心病的發生與發展是環境與遺傳等多種因素共同參與的結果，在動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）中，脂質蓄積和血管壁炎癥反應可能是其發病的2個關鍵因素。一方面，膽固醇逆向轉運（reversecholesteroltransport，RCT）是調節膽固醇及磷脂代謝平衡的關健途徑，參與動脈粥樣硬化的發生和發展；而高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）降低是冠心病獨立的的危險因素之一，血清HDL-C水平受多種因素影響，其中遺傳因素是重要因素之一。另一方面，血管壁炎癥反應是其重要推動力，此觀點越來越受研究者重視。ABCA1基因是ATP結合盒轉運子基因家族中的一員，定位于9q31，基因全長149kb，包括1453bp啟動子、50個外顯子和49個內含子，它編碼了一個由2261個氨基酸構成的分子量為254kD的一種跨膜蛋白，主要介導膽固醇、磷脂從細胞內的流出，后結合到細胞表面的載脂蛋白A1，從而啟動膽固醇逆轉運過程，同時ABCA1介導apoA-Ⅰ抑制了炎癥反應。群體遺傳學研究表明，ABCA1基因的某些單核苷酸多態性可改變ABCA1蛋白活性并由此引起脂質水平變化，從而影響個體對CHD的易感性。R1587K是ABCA1基因多態性常見位點之一，為第5155位堿基G→A，使ABCA1第1587位精氨酸（R）變為賴氨酸（K）。國內外研究主要集中在該多態性對冠心病發生以及脂質水平的影響。

本文發現，ABCA1基因R1587K多態性攜帶KK或者RK基因型的個體明顯增加冠心病遺傳易感性的風險，表明ABCA1基因R1587K多態性在冠心病發病中起著重要作用。眾所周知，HDL-C具有抗動脈粥樣硬化作用，可抑制動脈粥樣硬化的發生發展，血清HDL-C水平與冠心病發病呈顯著負相關，這主要歸因于HDL-C在膽固醇代謝尤其是膽固醇逆轉運中所發揮的重要作用。結合本研究結果，ABCA1基因R1587K多態性K等位基因可能在降低血清HDL-C水平中起著重要作用。Kolovou等流行病學調查發現在低水平血清HDL-C的觀察者中，K等位基因出現頻率遠高于正常或者高水平血清HDL-C的觀察者。雖然ABCA1基因R1587K多態性影響脂質蓄積和血管壁炎癥反應的具體機制目前尚沒有明確的研究結論，但本研究推測處于外顯子區域的R1587K多態性可能通過第1587位精氨酸（R）轉變為賴氨酸（K），影響ABCA1蛋白質結構，導致ABCA1蛋白質活性降低，從而影響冠心病的遺傳易感性。具體機制有以下幾種可能：（1）AB－CA1蛋白異常通過影響細胞內脂類物質與細胞膜載脂蛋白A1或者E結合，抑制膽固醇逆轉運過程。此現象在神經細胞中得以證實。同時，脂質蓄積可通過凋亡相關基因（如Fas、Caspase-9）依賴的途徑促進巨噬細胞凋亡，巨噬細胞凋亡將進一步促進炎癥細胞浸潤和炎癥因子的分泌，加劇血管壁的炎癥反應。（2）ABCA1蛋白異常抑制了細胞內雙面神激酶2（Januskinase2，JAK2）信號通路，從而進一步沉默了信號傳導與轉錄激活因子（signaltrans－ducersandactivatorsoftranscription，STATs）家族蛋白，而JAK2/STATs信號通路是介導細胞外信號轉導至細胞核，調節相關基因表達的重要信號轉導通路。目前，JAK2/STAT3信號途徑已被證實具有重要的抗炎作用。因此，ABCA1蛋白異常通過抑制JAK2/STATs信號通路，促進炎癥反應的發生。也有研究證實在ABCA1基因敲除的小鼠中，巨噬細胞表現出明顯的促炎癥狀態，炎癥因子、趨化因子和生長因子等的表達異常增加。（3）ABCA1蛋白異常加劇低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，LDL）氧化過程，而氧化型低密度脂蛋白已成為冠心病重要的危險因素。總之，冠心病具有脂質代謝和血管炎癥反應紊亂的特征，兩者相互影響、協同調節，共同促進冠心病的發生發展。ABCA1基因R1587K多態性攜帶KK或者RK基因型可能導致ABCA1蛋白功能障礙，影響脂質代謝和血管炎癥反應，從而使細胞內膽固醇流出受阻，血管壁炎癥反應加劇，促進動脈粥樣硬化的發生發展，增加了冠心病遺傳易感性的風險。

按照種族進行亞組分析結果顯示在高加索人群中ABCA1基因R1587K多態性攜帶KK或者RK基因型的個體明顯增加冠心病遺傳易感性，但在亞洲人群中未發現此現象。Singaraja等報道K等位基因分布頻率差異明顯（丹麥25.9%，南亞30.3%，加拿大37.8%，因紐特人56.1%，而日本人竟達到71%）。因此不同種族人群R1587K多態性頻率差別明顯，相近種族間分布頻率也有明顯的差別。本文異質性檢驗未發現各研究間存在明顯的異質性，表明本文所納入的文獻是可靠的；同時敏感性分析證實本文結果是穩定可靠的。本Meta分析也存在一些局限。一方面，納入文獻較少降低了統計學力度，Meta分析結果不宜推廣到整個人群；同時，本研究未納入其他語種以及未公開發表的研究，可能會造成某些偏倚。另一方面，由于缺乏基因-環境或者基因-基因交互作用的相關數據，可能限制該多態性與環境或者其他基因及其位點相互作用的分析，目前尚不能明確ABCA1基因R1587K多態性是否存在與其他基因或者其他突變位點相互作用導致冠心病遺傳易感性的風險。因此，我們有必要通過基礎性研究以及隨機、多中心、大樣本的前瞻性試驗或全基因測序來進一步驗證本文結果。綜上所述，當前Meta分析結果顯示ABCA1基因R1587K多態性可能與高加索人群冠心病遺傳易感性存在相關性。

作者：董淵 冉啟軍 魏澤紅 鄧小冬 聶倩云 唐任寬 單位：重慶醫科大學基礎醫學院法醫學教研室 四川省宣漢縣人民醫院心內科 川北醫學院法醫學系