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《華南預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志》2016年第5期

關(guān)鍵詞：

統(tǒng)計學(xué);壽命表;統(tǒng)計學(xué)，非參數(shù)

引言

生存分析是一種既考慮事件結(jié)局，又考慮出現(xiàn)結(jié)局時間(即生存時間)的統(tǒng)計分析方法，被廣泛運用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如臨床試驗、疾病預(yù)后分析、疾病預(yù)測等，已成為醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)的重要分支之一［1］。

1生存分析的基本方法生存分析

所分析的數(shù)據(jù)通常稱為生存數(shù)據(jù)，生存數(shù)據(jù)按照觀測數(shù)據(jù)所提供的信息不同，可以分為完全數(shù)據(jù)和刪失數(shù)據(jù)［2］。完全數(shù)據(jù)指觀察對象在觀察期內(nèi)出現(xiàn)結(jié)局(終點事件)，這時記錄到的時間信息是完整的，這種生存時間的數(shù)據(jù)稱為完全數(shù)據(jù)。刪失數(shù)據(jù)指尚未觀察到研究對象發(fā)生終點事件，即由于某種原因(如失訪、退出等)停止了隨訪，記錄到的時間信息是不完整的，常用符號“+”表示。生存分析通常關(guān)注2個信息點，第一是研究對象是否在觀察期內(nèi)出現(xiàn)結(jié)局事件，通常在觀察期內(nèi)出現(xiàn)結(jié)局事件編碼為1，未出現(xiàn)則編碼為0。第二是各隨訪對象的隨訪時間長度。主要包括以下3種分析方法。

1．1描述性分析

基本方法是根據(jù)樣本觀察值提供的信息，計算每一時間點或每一生存區(qū)間上的生存函數(shù)、生存率及生存時間等相關(guān)指標，并用生存曲線展示生存時間分布規(guī)律。若觀察時段內(nèi)沒有刪失，n年生存率=活滿n年例數(shù)/期初觀察例數(shù)。若觀察時間段內(nèi)有刪失，則按照概率原理計算。具體可以用Kaplan-Meier法(乘積極限法)或壽命表法實現(xiàn)［3］。前者主要用于觀察例數(shù)較少而未分組的生存資料，后者適用于觀察例數(shù)較多且分組的資料。兩者的計算方式相似，最大的不同在于Kaplan-Meier法使用的是所觀察到的結(jié)局變量實際出現(xiàn)次數(shù)和刪失數(shù)據(jù)的實際次數(shù)，而壽命表法將時間間隔視為等分，在壽命表法中不同的時間間隔劃分方式會導(dǎo)致計算結(jié)果不同，因此Kaplan-Meier法更常用。在Kaplan-Meier法中，設(shè)S(t)表示t年的生存率，S(ti/ti－1)表示活過ti－1年又活過ti年的條件概率，例如S(1)、S(2)分別表示1年、2年的生存率，而S(2/1)表示活過1年者再活1年的條件概率，該概率的乘法定律有:S(2)=S(1)×S(2/1)，即公式為:S(ti)=S(ti－1)×S(ti/ti－1)。生存曲線(survivalcurve)是以觀察時間為橫軸，生存率為縱軸，將各時間點對應(yīng)的生存率連接在一起的曲線圖，因此是一條下降的曲線，分析時應(yīng)注意曲線的高度和下降的坡度。平緩的生存曲線表示高生存率或較長的生存期，陡峭的生存曲線表示低生存率或較短的生存期。

1．2單變量分析

即比較2組或多組的生存時間及生存率。由于醫(yī)學(xué)研究資料中生存時間大多為不規(guī)則分布或分布未知，因此常用非參數(shù)法比較2組或多組的生存時間及生存率。非參數(shù)法是將生存率曲線作為整體進行曲線與曲線之間的比較，零假設(shè)為各總體分布率曲線相同。最常用的是log-rank檢驗［4］，log-rank檢驗的基本思想是對不同生存時間點取相同權(quán)重進行計算，通過比較實際死亡數(shù)與期望死亡數(shù)之間有無差別，比較2組或多組生存曲線或生存時間是否重合相同。用log-rank檢驗對樣本的生存率進行比較時，要求各組生存率曲線不能交叉，若生存率曲線交叉則提示存在某種混雜因素，可用分層或多因素分析來控制混雜因素。在比較與預(yù)后或者治療方法相關(guān)的生存曲線時，必須要保證各組研究對象的其他因素相似(例如年齡)。在隨機試驗中，可以通過隨機分配研究對象來實現(xiàn);在觀察性研究中，可以在前期用Kap-lan-Meier法調(diào)整年齡、性別、癌癥階段等混雜因素。

1．3多變量分析

即分析生存過程中的影響因素，評價各因素對生存時間的影響。在生存分析中，生存時間的長短不僅與干預(yù)措施相關(guān)，還受一些協(xié)變量(如患者年齡、性別、心理、環(huán)境等)影響。若想更精確地研究干預(yù)措施的效果，除了干預(yù)措施不同，所有研究對象的其他因素必須相近，但在實際研究中難以做到。因此可以考慮分析包括干預(yù)措施在內(nèi)的多因素對生存時間的影響，即多變量統(tǒng)計分析方法。但由于生存時間多為正偏態(tài)分布，不適合采用普通線性回歸或logistic回歸分析。Cox比例風(fēng)險回歸模型可以分析多因素對生存時間的影響，且允許“截尾”數(shù)據(jù)的存在，是生存分析中重要的多因素分析方法［5］。Cox模型不直接考察生存函數(shù)與協(xié)變量的關(guān)系，而是用風(fēng)險率函數(shù)h(t)作為因變量。比例風(fēng)險模型的構(gòu)建需滿足假設(shè):危險因素的作用不隨時間變化而變化，即在基礎(chǔ)風(fēng)險和其他協(xié)變量固定不變的前提下，某一協(xié)變量每增加1個單位，得到的風(fēng)險函數(shù)的取值等于原來的風(fēng)險函數(shù)取值乘以1個固定系數(shù)。基本表達式如下:h(t，x)=h0(t)exp(β1x1+β2x2+…+βpxp)其中h(t，x)表示t時間點風(fēng)險函數(shù)、風(fēng)險率或瞬時死亡率;h0(t)表示基準風(fēng)險函數(shù)，即所有變量都取0時t時刻的風(fēng)險函數(shù);x1、x2……xp表示協(xié)變量或預(yù)后因素，均不隨時間發(fā)生變化;β1、β2……βp表示回歸系數(shù)。公式右側(cè)可分為兩部分:第1部分為非參數(shù)部分即h0(t)，由于沒有明確定義，其分布無明確假定，其參數(shù)也是無法估計的;其他部分為參數(shù)部分，可以通過樣本的實際觀察值來估計。因為Cox模型有非參數(shù)和參數(shù)兩部分，因此稱為半?yún)?shù)模型。例:在Framingham心臟研究中，共有5180名45歲以上的研究對象納入研究［6］，并對研究對象的隨訪持續(xù)到他們?nèi)ナ溃缪芯拷Y(jié)束仍健在，則隨訪時間為10年。在研究開始時，研究對象從45歲到82歲不等，平均年齡為56．8歲，標準差為8歲，男性占46%，女性占54%。在隨訪對象中，有402人出現(xiàn)死亡結(jié)局，研究對象基本情況見表1。用Cox模型進行評估，將性別、年齡與死亡時間關(guān)聯(lián)起來。Cox比例風(fēng)險回歸的結(jié)果見表2。分析結(jié)果顯示，年齡、性別分別和死亡率存在正相關(guān)，可以解釋為年齡越大的研究對象及男性研究對象的死亡率更高。在這里參數(shù)估計值所代表的含義為:將其他指示變量當(dāng)作常量時，每1個單位的指示變量變化所引起的相對風(fēng)險的log轉(zhuǎn)換值變化。即把性別當(dāng)作常量，研究對象的年齡每增加1歲，相對風(fēng)險的log轉(zhuǎn)換值增加0．11149個單位;把年齡當(dāng)作常量，男性研究對象比女性研究對象的相對風(fēng)險的log轉(zhuǎn)換值高0．67958個單位。為了方便解釋，可將參數(shù)估計值求冪生成風(fēng)險比，年齡的風(fēng)險比=exp(0．11149)=1．12，表示研究對象和比他小1歲的人相比，死亡的期望風(fēng)險值為后者的1．12倍。

2生存分析的運用

2．1運用于臨床試驗數(shù)據(jù)

生存分析被運用于比較不同組別患者的情況已經(jīng)有近百年歷史。檢驗藥物健康效應(yīng)的隨機試驗設(shè)計的誕生，更促進了生存分析這一方法的發(fā)展。當(dāng)結(jié)局變量為二分類變量、且可能在觀察期的任意時間發(fā)生的情況下，可以借助Kaplan-Meier法來進行統(tǒng)計分析。可以使用生存分析的情況有:計算死亡或者出現(xiàn)結(jié)局的時間長短(如乳腺癌患者術(shù)后生存時間、白血病患者化療后緩解持續(xù)的時間)，比較使用新藥和普通藥物的2組人群的生存率等。隨機試驗中常遇到的生存數(shù)據(jù)包括:總生存率，將任一原因的死亡都作為結(jié)局變量;無病生存率;經(jīng)治療康復(fù)人群中的無復(fù)發(fā)生存率。

2．2運用于觀察性研究

在觀察性研究(如病例對照、隊列研究)中，生存分析最常用于比較不同地區(qū)或時間點人群的生存情況，此外還可用于比較不同性別之間的生存率差異，以及某一危險因素(如是否患有高血壓或糖尿病)對患者生存率的影響。但是生存分析在觀察性研究中缺乏對因果關(guān)系的解讀，也存在失訪等問題［7］，存在一定局限性。

3小結(jié)

由于生存分析能很好地處理刪失數(shù)據(jù)，因此在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域運用廣泛。隨著統(tǒng)計軟件的不斷發(fā)展，生存分析的理論和運用將更加深入。

參考文獻:

［1］方積乾．衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)［M］．7版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2012:410．

［4］羅勝蘭．生存分析的方法及應(yīng)用［J］．浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，25(5):29－34．

［5］嚴若華，李衛(wèi)．Cox回歸模型比例風(fēng)險假定的檢驗方法研究［J］．中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2016，33(2):345－349．

作者:李杏 單位:廣東省疾病預(yù)防控制中心