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【摘要】目的探討腦梗死患者阿司匹林抵抗(AR)與復發缺血性血管事件的關系。方法選擇2017年2月至2018年3月咸陽市第一人民醫院神經內科收治的腦梗死患者120例，口服阿司匹林后測定AR，根據結果分為AR組與阿司匹林敏感(AS)組，分析腦梗死患者AR與復發缺血性血管事件危險因素。結果120例腦梗死患者中發生AR患者38例，發生率為31.7%。AR組患者的復發缺血性血管事件8例，復發率為21.1%，AS組復發缺血性血管事件6例，復發率為7.3%，AR組缺血性血管事件復發率明顯高于AS組，差異有統計學意義(P<0.05)；AR組患者合并2型糖尿病率為50.5%，明顯高于AS組的29.3%，差異有統計學意義(P<0.05)；Logistic回歸分析結果顯示，AR是腦梗死患者復發缺血性血管事件的獨立危險因素(P<0.05)。結論腦梗死部分患者存在AR；2型糖尿病是AR發生的危險因素，AR是腦梗死患者復發缺血性血管事件的獨立危險因素。

【關鍵詞】腦梗死；阿司匹林抵抗；復發；缺血性血管事件；相關性

隨著人民生活水平的提高，生活方式轉變，我國人口老齡化趨勢越來越明顯，腦血管事件病死率逐年上升，已位居我國死亡事件首位，致殘率與復發率較高，嚴重威脅居民的健康[1]。腦梗死二級預防主要指針對已經出現腦梗死疾病的患者給予預防性治療的措施，其目的為降低患者致殘率與致死率，改善患者臨床癥狀，避免疾病的再次發生。抗血小板藥物是非心源性缺血性腦梗死二級預防的主要治療藥物，其中阿司匹林是最常用藥物，阿司匹林是抗血小板及抗炎藥物，臨床研究證實阿司匹林可有效降低心腦血管疾病的復發率，提高患者預后的生活質量[2]。阿司匹林可有效預防腦梗死復發，但部分患者服用阿司匹林后仍可發生缺血性血管事件，臨床上稱為阿司匹林抵抗(aspirinresistant，AR)，又稱為阿司匹林無應答。AR包括兩個方面，一為服用阿司匹林無法預防缺血性血管時間發生，被稱為臨床阿司匹林抵抗；二為在一種或多種血小板功能試驗中阿司匹林無法發揮預期效應，稱為生化阿司匹林抵抗[3-4]。本研究通過檢測患者血小板聚集功能，探討腦梗死患者AR發生與復發缺血性血管事件的關系，旨在為臨床治療提高可靠的依據。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2017年2月至2018年3月咸陽市第一人民醫院神經內科收治的急性腦梗死患者120例為研究對象，其中男性61例，女性59例；年齡41~80歲，平均(66.1±6.9)歲。所有患者給予CT、MRI、冠脈造影檢查，根據全國第四屆腦血管病學術會議修訂診斷標準確診腦梗死[5]。所有患者血小板計數均為(100×109/L)~(450×109/L)，均無阿司匹林用藥禁忌證，入組前30d內均未服用影響血小板及阿司匹林藥物，隨訪期間所有患者均存活，臨床資料完整。排除標準：合并嚴重心肺功能不全及腦血管疾病后遺癥者；急慢性感染、急慢性血液系統疾病、消化道疾病；4周內有創傷患者；4周內服用氯吡格雷、華法令、非甾體抗炎藥、西洛他唑、低分子肝素、潘生丁等影響血小板功能藥物者。

1.2方法1.2.1病歷資料收集完整收集所選患者一般資料，調查相關危險因素、既往病史。1.2.2治療方法患者口服阿司匹林腸溶片口服(拜耳醫藥保健有限公司生產，批準文號：國藥準字J20130078，規格：100mg)，入院前2周開始頓服阿司匹林200mg，之后減量到100mg頓服，連用1個月為一個療程。1.2.3血小板功能檢測1.2.3.1標本采集服用阿司匹林7~10d后檢測血小板聚集功能，患者清晨空腹抽肘靜脈血6mL置于1:9枸櫞酸鈉抗凝管中，1000r/min離心8min，提取血漿，再3000r/min離心15min后制備血小板血漿。1.2.3.2血小板聚集率檢測美國ChromoLog公司生產血小板聚集儀進行血小板聚集率檢測。1.2.3.3血小板聚集程度檢測反應杯中加入生理鹽水500μL，放置37℃孵育孔孵育5min，加入500μL全血繼續37℃孵育孔孵育5min，放入反應小室，設定反應溫度37℃，攪拌子速度1200r/min。反應杯中放入檢測電極，沒入全血中，加入血小板誘導劑花生四烯酸(終濃度500μmol/mL)、二磷酸腺苷(終濃度10μmol/L)檢測血小板聚集程度。反應終止時間設定為8min，或反應曲線達平臺期時停止。因血小板經誘導劑激活后黏附聚集在電極上導致電阻增大，電阻增大表示聚集程度增高，單位歐姆(Ω)。

1.3AR判斷標準[6]同時具備誘導劑花生四烯酸500μmol/mL濃度下最大血小板聚集率超過20%、二磷酸腺苷10μmol/L濃度下最大血小板聚集率超過70%，近符合其中一個條件為阿司匹林半反應，兩項均不符合為阿司匹林敏感(AS)。患者再次出現腦梗死、心肌梗死、血管事件、死亡為隨訪終點。1.4統計學方法應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，兩樣本均數比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，采用Logitis回歸分析復發缺血性血管事件危險因素，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者AR發生率及缺血性血管事件復發率比較120例腦梗死患者中發生AR患者38例，發生率為31.7%。兩組患者均無失訪病例，AR組復發缺血性血管事件8例，復發率為21.1%，AS組復發缺血性血管事件6例，復發率為7.3%(6/82)，AR組缺血性血管事件復發率明顯高于AS組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

2.2AR危險因素將兩組患者年齡、性別、吸煙、2型糖尿病、高血壓病、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbAlc)比較，AR組患者中僅2型糖尿病患病率明顯高于AS組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3復發缺血性血管事件的多因素分析隨訪期內復發缺血性血管事件為因變量，性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高水平TG、高水平TC、高水平HDL、高水平HDL、高水平HbA1c為自變量，進行多元回歸分析，結果顯示，AR是血管事件發生的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

3討論

腦血管病是最為常見的神經系統疾病，同時也是現階段導致人類死亡的三大主要疾病之一，致死率致殘率均較高，且復發性較強。抗血小板藥物無疑是非心源性缺血性腦卒中二級預防的重要藥物。阿司匹林不僅僅是一種解熱鎮痛藥，同時能夠抑制血小板發生聚集，與血栓塞A2生成降低有關，也是最為常用的抗血小板藥物之一。腦梗死的二級預防用藥中阿司匹林最為常用，但長期的臨床實踐中發現，雖然患者堅持長期、規律服用常規劑量甚至較大劑量的阿司匹林，仍無法良好地控制卒中的復發。近年來研究發現，該現象與AR有關。有研究表明腦梗死二級預防中AR的發生率為5.5%~65%，隨訪兩年后AR者缺血性血管事件復發率較AS者增加近90%[7]。有研究提出，AR應包括應用阿司匹林作為心腦血管疾病的二級預防，但不能完全預防缺血性血管事件的發生，應用阿司匹林治療的患者并未見BT延長，同時血小板聚集功能也未見明顯抑制[8]。也有部分學者認為患者合并潛在致病因素，即使服用阿司匹林可抑制血小板功能，但仍可發生缺血性血管事件。有學者認為動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂、糖尿病等常見慢性病均可導致血小板的過度活化，而活化后的血小板則能夠黏附在內皮細胞，并與中性粒細胞、單核細胞連接。中性粒細胞被激活后，釋放血管活性物質，進而能夠促使血栓形成，加速了機體的炎癥反應，導致阿司匹林治療敏感性降低。因此，積極控制原發疾病能夠有效避免AR的發生[9]。為了探討腦梗死患者AR與復發缺血性血管事件之間的關系，筆者選取120例腦梗死患者，給予阿司匹林治療，并于治療后檢測血小板功能，根據是否發生AR進行分組，對比兩組患者缺血性血管事件復發率，同時探討其相關因素。結果顯示，本研究中，120例腦梗死患者服用阿司匹林后，有38例患者發生了AR，發生率為31.6%。而38例AR患者中，8例復發缺血性血管事件，復發率為21.1%，但AS患者中僅6例復發缺血性血管事件，復發率為7.3%，AR組缺血性血管事件復發率明顯高于AS組。單因素分析顯示年齡、糖尿病及LDL升高是影響AR的預測因素。多因素分析顯示糖尿病及高水平LDL是導致AR的危險因素。分析原因，糖尿病患者血小板處于過度激活狀態，而活化的血小板可激活中性粒細胞，進而促進血栓的形成；同時活化的血小板也能夠加速炎癥反應，降低了阿司匹林的效果[10]。缺血性血管事件影響因素的獨立因素分析中AR、糖尿病是高危因素。有研究顯示，高血糖患者發生AR的機制可能是阿司匹林與葡萄糖在非酶糖基化修飾與乙酰化過程中存在競爭性反應，高水平的血糖能夠降低阿司匹林對血小板的乙酰化作用，從而造成蛋白糖基化加強，這一變化將最終使糖尿病患者血小板對阿司匹林的敏感性降低。同時機體高水平血糖使血小板膜表面蛋白糖基化與膜脂質代謝紊亂，血小板膜結構改變，導致阿司匹林與靶點結合困難，發生AR[11]。此外糖尿病患者非酶糖基化產物與糖化低密度脂蛋白均增加，通過5-羥色胺途徑增高血小板活性及影響LDL與血小板作用促進血小板聚集。高血糖使血小板表面受體暴露增多，也可造成血小板聚集性提高[12]。綜上所述，腦梗死部分患者存在AR，2型糖尿病是AR發生的危險因素，AR是腦梗死患者復發缺血性血管事件的獨立危險因素，建議腦梗死患者接受阿司匹林治療時進行血小板聚集功能檢測，以便及時發送AR給予有效的干預措施。

參考文獻

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作者：朱浩 魚麗萍 楊霖崧 李文強 王小利 單位：咸陽市第一人民醫院神經內科