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《基礎醫學與臨床雜志》2015年第十一期

胃癌因高發病率和高病死率嚴重威脅人類健康，但有關胃癌的發病機制尚未明確。NOB1(Ninonebindingprotein1)是由NOB1基因編碼的、參與核糖體小亞基和26S蛋白酶體生物合成的多功能蛋白質;NOB1異常表達可影響核糖體和蛋白酶體的生物合成，而后兩者與腫瘤的發生、發展關系密切。應用免疫組織化學法檢測胃癌組織中NOB1蛋白的表達，了解NOB1在胃癌中的作用及其與患者預后的關系。

1材料與方法

1.1材料:收集2009年3月至2014年10月行胃癌根治術的胃癌標本66例，平均57.8歲(38～76歲)，男性37例，女性29例;高分化19例，中分化31例，低分化16例;Ⅰ期10例，Ⅱ期25例，Ⅲ期22例，Ⅳ期9例;其中34例有淋巴結轉移，32例無淋巴結轉移;收集30例距胃癌組織2cm處經病理學證實的非癌胃組織及20例良性病變行胃切除的標本組織作為對照組。

1.2方法:所有標本均經10%甲醛固定，常規石蠟包埋，4μm連續切片。切片脫蠟水化，浸于檸檬酸鹽緩沖液經中火檔微波處理行抗原修復。然后按照SP免疫組化染色試劑盒說明書進行操作。兔抗人NOB1多克隆抗體(上海研生有限公司)，工作濃度1∶80。用已知陽性片作為陽性對照，用PBS代替一抗作陰性對照。NOB1蛋白免疫組化染色陽性表現為細胞質內出現的黃色、棕黃色或棕褐色沉淀。根據陽性細胞所占百分比和陽性細胞的著色強度，用半定量免疫評分法對實驗結果進行判定:(1)著色強度:無著色為0分，淡黃色為1分;棕黃色計2分;棕褐色計3分。(2)陽性細胞數在計數細胞中所占百分比:陽性細胞≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，＞75%為4分。兩者分值相加:0～2分為陰性，3～4分為弱陽性，≥5分為強陽性。每份標本置高倍鏡下(×400)選取5個不同視野，每個視野計數200個腫瘤細胞，盲法判讀，由兩位高年資病理師獨立觀片后一起作出判斷。

1.3隨訪:本研究采用電話隨訪結合主動隨訪;末次隨訪時間為2015年1月。

1.4統計學分析:應用SPSS17.0統計軟件進行數據處理，計數資料的比較采用χ2檢驗，當某一個理論數1＜T≤5時，須對χ2進行連續性校正;患者生存率采用Kaplan-Meier法計算，并繪制生存曲線，兩組生存率比較采用Log-rank檢驗。

2結果

2.1NOB1在不同組織中的表達:NOB1蛋白免疫組化主要表達于細胞質，呈黃色、棕黃色顆粒。在胃癌、癌旁胃組織及正常胃組織中均有不同程度的表達(圖1);在胃癌組織中陽性表達率明顯高于癌旁胃組織及正常胃組織(P＜0.05)。

2.2胃癌中NOB1表達與臨床病理因素的關系:NOB1在胃癌組織中陽性表達與臨床病理分期呈正相關，NOB1在胃癌Ⅲ、Ⅳ期組織中陽性表達率顯著高于Ⅰ、Ⅱ期中陽性表達率(P＜0.05)(表2)。

2.3NOB1的表達與胃癌患者預后的關系:NOB1陽性表達者術后生存時間較陰性者明顯縮短，NOB1表達與胃癌患者術后5年生存率呈負相關，Log-rank值為7.873(P＜0.05)。

3討論

NOB1基因是酵母Nob1p基因的人類同源基因，編碼412個氨基酸序列的RNA結合蛋白，該蛋白的N端含一個PIN(PilTaminoterminus)結構域，該結構域可參與核糖核酸酶功能，從而影響核糖體組裝和蛋白質的合成;C端含一個ZNRD1(zincribbondomain-containing1，鋅帶)結構域，其在細胞周期的調節過程中發揮重要作用。NOB1通過PIN結構域參與核糖體小亞基的合成。40S核糖體小亞基的合成包括早期的核仁階段的轉錄、rRNA修飾、在A2位點前體rRNA的剪切和晚期的胞質階段在D位點前體rRNA剪切。NOB1通過PIN結構域可與小亞基20S前體rRNA結合，使核酸內切酶在前體核糖體剪切位點D剪切，促進18SRNA的成熟。NOB1表達異常導致18SRNA不能合成，20S前體rRNA堆積。核糖體合成的大量蛋白用于細胞的生長發育，NOB1異常將導致核糖體不能正確合成，從而影響細胞調控。故此認為，NOB1通過對核糖體合成的影響是參與細胞調控的主要因素。

NOB1可通過ZNRD1結構域參與細胞周期的調節。ZNRD1由1個三股的反平行片狀結構和雜環構成，它是參與細胞的轉錄，并在轉錄中具有重要作用的結構域。有研究表明，ZNRD1是通過下調細胞周期素D1的表達將細胞增長阻滯于G1期，影響細胞生長和增殖。

泛素-蛋白酶體途徑是細胞內蛋白質降解的重要途徑之一，通過降解細胞內某些具有生物活性的蛋白質，可調節細胞的分化、增殖;選擇性降解癌基因、抑癌基因的相關產物、凋亡調控蛋白等，從而調控細胞突變。26S蛋白酶體是泛素-蛋白酶體途徑的重要組成部分，由一個20S的蛋白酶體和2個19S的調節蛋白(RP)組成。描繪26S蛋白酶體的合成模型:Nob1p與19SRP形成Nob1p-19SRP復合體，并在細胞核內與20S蛋白酶體前體結合，分子伴侶Ump1p被降解，19SRP與20S蛋白酶體前體緊密連接，而Nob1p進入26S蛋白酶復合體內部降解。當產生新的蛋白酶體時Nob1p的轉錄重新開始。因此認為，NOB1蛋白介導核內20S蛋白酶體與19SRP的連接，促進了26S蛋白酶體的成熟。NOB1的表達異?？蓪е路核?蛋白酶體途徑失常，降低后者對細胞分化、增殖及癌基因、抑癌基因的相關產物、凋亡調控蛋白的調控能力。NOB1在甲狀腺乳頭狀癌、食管癌、結直腸癌、卵巢癌等多種腫瘤組織中高表達，提示NOB1與腫瘤的發生發展關系密切，但其與腫瘤臨床病理特征關系并不完全相同。采用PCR和Western印跡法檢測胰腺癌組織中NOB1基因mRNA及其編碼蛋白的表達情況，結果發現:NOB1在胰腺癌組織中高表達，并與腫瘤大小呈正相關;而通過免疫組化檢測NOB1在宮頸鱗癌中的表達情況，結果表明NOB1表達與患者腫瘤分化程度及是否淋巴結轉移正相關，提示NOB1的表達與宮頸鱗癌的預后有關，有可能成為宮頸癌治療的靶點及預后評估的重要指標。

本實驗結果顯示，NOB1在胃癌、癌旁胃組織及正常胃組織中出現不同程度的表達，在胃癌組織中表達明顯高于在癌旁胃組織、正常胃組織中的表達，在癌旁胃組織及正常胃組織中表達無明顯差異，表明NOB1表達增加可能促進了胃癌的發生。NOB1在胃癌的中的表達與腫瘤分期相關，提示NOB1可能在胃癌的侵襲、發展中發揮重要作用。通過對NOB1陽性表達率與胃癌患者隨訪結果進行分析發現，NOB1的表達與胃癌患者術后5年生存率呈負相關，提示NOB1表達與胃癌患者的病情進展密切相關。綜上所述，NOB1不僅與胃癌的發生、侵襲關系密切，而且與預后存在一定關聯;表明NOB1可能成為胃癌的新標志物，同時為胃癌的診治提供了新思路。

作者：李志鋒 陳美青 靳松 張剛 趙芝 孫同偉 單位：河北省保定市第一醫院 普外科 河北省定州市人民醫院 消化科