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《抗感染藥學》2017年第5期

盡管目前抗感染治療綜合管理已經取得了很大的進展，但感染仍是終末期肝病患者主要的死亡原因，高病死率與延遲進行抗感染治療明確相關。為達到最佳的臨床結果，需要兼顧感染灶的控制及根據患者器官功能障礙的情況及藥代動力學/藥效學優化調整抗菌藥物劑量，這可能是臨床消化及肝病專科醫生面臨的巨大挑戰。

一、早期正確的經驗性抗感染治療

眾所周知，嚴重膿毒血癥和感染性休克的危險因素是年齡、宿主遺傳特征、基礎疾病和使用免疫抑制劑。然而，及時的經驗性治療影響著膿毒血癥的預后。早期確定感染灶和早期的經驗性抗感染治療對于減少器官衰竭的風險十分重要。主要通過兩點來改善這些重癥患者的結局；一是最初的處理應在急診的6小時內；第二點是隨后在ICU或普通病房內的治療。已經有臨床研究證據顯示，膿毒血癥的早期診斷和1小時內的經驗性抗感染治療可顯著增加患者的存活率。而延遲進行經驗性抗感染治療對增加患者的死亡率有著重要的影響。在一項回顧性隊列研究中發現，抗感染治療在低血壓期的最初1小時內開始，住院存活率可達80%。至低血壓最初6小時內，每延遲1小時抗感染治療其存活率降低7.6%。在感染診斷后的8～24小時開始抗感染治療被定義為延遲抗感染治療。決定臨床醫生正確、合理經驗性選擇抗菌藥物的因素包括：1、可疑的感染部位，感染灶（社區獲得性、醫療保健相關或院內感染）；2、既往抗感染藥物和其他藥物的使用情況；3、該地區的流行菌株和患者多重耐藥菌感染的危險因素。

二、經驗性選擇單藥或聯合抗菌藥物治療

開始經驗性抗感染治療時，應使用廣譜抗生素或聯合治療。聯合治療的主要優勢是廣譜覆蓋提高了最初抗感染治療的效果。另一方面，減少了治療中耐藥的風險，增加或協同作用可以導致更快的病原體清除是另一個潛在的益處。同樣，聯合治療也有增加毒性和耐藥菌二重感染的風險。在一項Meta分析研究中表明，聯合抗感染治療可減少高死亡風險嚴重感染患者的死亡率，而對于低死亡風險患者聯合治療沒有表現出優勢。聯合治療被推薦于中性粒細胞減少的膿毒血癥患者，有多藥耐藥風險（MDR）、院內感染的患者及嚴重肺部感染的患者。近年來，在世界范圍內，MDR成為在ICU中一個嚴重的問題。MDR菌株是最初不恰當的抗感染治療導致死亡率增加的最強預測因素。在細菌培養結果提供后更改抗感染治療方案，并不能減少這些患者的病死率。因此，確認為MDR感染的高風險患者，并使用覆蓋這種細菌的聯合治療是解決這個問題的關鍵。選擇一個廣譜抗感染藥物需要最初預測感染灶、病原菌敏感性，以前感染的情況和抗生素的使用。在一項前瞻性觀察研究中，有35%的ICU患者接受碳青霉烯降階梯治療，并被認為是一種減少病死率的保護性因素。另一方面，恰當的經驗性治療能早期改善膿毒血癥，縮短住院時間，也能減少院內感染的發生。當然，感染灶的控制是有關患者生存率的另一個重要問題。如壞死性感染的外科清創，化膿性膽管炎的膽道引流、膿腫引流和清除外來異物是根除感染灶的有效方法，推薦在最初12小時內處理感染灶。

三、抗菌藥物的藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）

PK是指藥物濃度在體內吸收、分布、清除后隨時間變化的情況。PD是指體內藥物濃度和對靶部位作用效果的關系。為達到抗感染治療的最佳結果，抗感染藥物的劑量應該把PK/PD特征考慮進來。嚴重膿毒血癥及感染性休克的患者，PK/PD參數，如藥物在靶部位的滲透、清除、藥物濃度和表觀分布容積變化等均影響著抗感染的效果。在感染性休克，血管內皮功能障礙和微血管衰竭會導致抗菌藥物向靶部位滲透受限。同樣，也改變了感染性休克患者對于藥物的清除而導致治療失敗和毒性增加。另一方面，大量的靜脈液體復蘇或內皮功能障礙和毛細血管通透性增加導致系統性炎癥加重，影響親水性抗菌藥物（β內酰胺類抗生素，氨基糖甙類、糖肽類、脂肽抗生素）的濃度，因為這些抗菌藥物的組織和細胞滲透性受限制，并主要由腎臟代謝。親脂性抗菌藥物（氟喹諾酮類、甘氨酰環素類、林可酰胺類、大環內酯類、甲硝唑、四環素）有較強的組織和細胞滲透性，主要由肝臟代謝。同時，在感染性休克時需要達到治療濃度和高效快速的殺滅細菌，所以負荷劑量（LDs）很重要，因此對膿毒血癥的患者通常是建議較高的初始劑量，而后根據器官功能障礙的情況進行調整。這些證據提示，在嚴重感染時親水性抗生素需要增加LDs，而親脂性抗生素不需要增加LDs。

抗菌藥物被分為時間依賴型、濃度依賴型、濃度時間依賴型。β內酰胺類、碳青霉烯類和利奈唑胺是在嚴重膿毒血癥、感染性休克時最常用的抗生素，這些抗生素都是時間依賴性的殺菌抗菌藥物。對于這些抗菌藥物，藥代動力學參數中最主要的是在血清中達到最小抑菌濃度（MIC）的時間。建議持續或延長β內酰胺類、碳青霉烯類和利奈唑胺的輸入時間以達到最佳臨床效果（改善臨床預后，縮短住院時間，降低死亡率）。而氟喹諾酮類、氨基糖甙類、粘菌素和萬古霉素是濃度依賴型抗菌藥物，為達到最大藥物治療效果，需要高峰藥物濃度。因此，PF/PD可指導臨床醫生優化使用抗菌藥物，對改善嚴重膿毒血癥及感染性休克患者的預后具有重要意義。終末期肝病患者存在嚴重的肝臟/腎臟器官功能障礙，影響抗菌藥物的清除或代謝，而針對這些特殊人群，絕大多數抗菌藥物無PK/PD的臨床研究數據。由于這些患者的器官功能衰竭，終末期肝病患者使用高于中毒劑量的抗菌藥物可能仍達不到治療的滿意效果，而不足的治療劑量也是出現多藥耐藥的危險因素。因此，抗菌藥物的劑量應基于器官功能或支持情況和治療藥物PK/PD監測，以達到最佳的治療終點。

總之，終末期肝病患者臨床正確使用抗菌藥物，有很長的路要走，是肝病專科醫生面臨的巨大挑戰。早期診斷和確定感染灶是最佳抗感染治療管理的主要依據。感染灶的控制或清除，抗菌藥物PK/PD參數及器官功能障礙情況決定的最佳抗菌藥物劑量，這些都是達到最佳的臨床預后所必須的。

作者：吳燕京1；丁惠國 單位：1.首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病消化中心