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《臨床肝膽病雜志》2015年第三期

1參與調節肝纖維化的細胞

1．1激活的HSCHSC激活和轉化為肌成纖維細胞是纖維化發生和發展的核心。HSC的整個激活過程被分為2個階段:啟動階段和永久增殖階段［8］。啟動階段:血吸蟲侵入人體后，釋放SE，持續刺激機體，機體募集和活化大量T細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、Kupffer細胞以及鄰近的淋巴細胞和其他細胞因子進行免疫應答。這些炎癥介質分泌表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、TGFβ等刺激并促使HSC活化。永久增殖階段:HSC受到上述始動因素的誘導，開始表達α－平滑肌肌動蛋白(α－SMA)，并轉化成可伸縮的肌成纖維細胞。活化后的HSC在絲裂原的介導下繼續增殖、游走并分泌膠原蛋白和糖蛋白，合成ECM［9－10］。ECM降解涉及多種酶類的參與，最重要的是基質金屬蛋白酶(matrixmetallo-proteinases，MMP)和基質金屬蛋白酶組織抑制物(tissueinhib-itorsofmetalloproteinase，TIMP)，MMP的調控主要受到TIMP的影響。TIMP－1、TIMP－2釋放可以抑制細胞間隙膠原蛋白酶的活性，從而導致聚集的基質無法降解［11］。ECM合成與降解的平衡被打破，合成量超過降解量，致使ECM在肝臟內過度沉積，形成肝纖維化。

1．2經典途徑活化的巨噬細胞SEA誘發炎癥反應，機體在募集免疫細胞的過程中，Kupffer細胞可被極化為2個亞群:經典途徑活化巨噬細胞(classicallyactivatedmacrophages，CAM，又稱M1巨噬細胞)和替代途徑活化巨噬細胞(nativelyac-tivatedmacrophages，AAM，又稱M2巨噬細胞)［12］。CAM主要由Thl細胞因子如IFNγ、IL－12、IL－I、TNFα等激活，并在CAM內產生誘生型一氧化氮合酶(iNOS)，可誘導的iNOS是M1型巨噬細胞的標志性分子。該分子參與并作用于細胞內的精氨酸代謝，使之產生一氧化氮(NO)。NO既可殺滅入侵的病原體，又可破壞宿主正常的組織細胞，從而介導蟲體的死亡、細胞的凋亡和組織的損傷［13－14］。

1．3替代性活化的巨噬細胞肝臟替代途徑活化AAM在血吸蟲蟲卵肉芽腫所致的肝纖維化過程中起重要作用［15］。在感染血吸蟲后，機體長期處于對血吸蟲蟲卵免疫應答狀態，免疫細胞不斷分泌細胞因子。隨著Th2細胞因子如IL－13、IL－4等分泌增多，可通過STAT6、細胞因子信號轉導抑制蛋白(SOCS)1和核因子κB(NF－κB)等因子進一步將信號傳遞到下游，激活AAM［16－17］。在急性血吸蟲感染時期AAM能減少促炎細胞因子的產生，從而阻止蟲卵誘導的急性炎性損害［18］。但是在慢性血吸蟲感染期，AAM可促進其他細胞增生和產生膠原纖維，分泌血管生成因子和成纖維細胞因子，如TGFβ、PDGF等，抑制CAM的活化信號，生成新生血管，使受損組織形成肉芽腫并促其纖維化，導致膠原沉積，成為血吸蟲病肝纖維化的重要始動因素之一。

2參與調節肉芽腫和肝纖維化的細胞因子

體液免疫和細胞免疫均參與，血吸蟲病所導致的肝纖維化以細胞免疫為主，尤其是T細胞產生的Th1和Th2，在纖維化形成和調節過程中的作用不容忽視。Th1主要分泌IL－12、IL－18、IFNγ等;Th2主要分泌IL－4、IL－5、IL－13、TGFβ1等［7］。IL－13和IL－4是功能研究最為清楚的Th2類細胞因子。在慢性血吸蟲感染的過程中，IL－13和IL－4主要參與巨噬細胞替代途徑活化并誘導纖維化發生發展，IL－13是誘導巨噬細胞替代途徑活化并促進纖維化發展的主要細胞因子，而IL－4則是對IL－13促纖維化起增強作用［6］。調控IL－13誘導的AAM極化信號通路，是控制由AAM途徑產生肝纖維化的關鍵。除此之外，Th17細胞和其產生的IL－17、Ⅰ型膠原α1(Col1α1)、Ⅲ型膠原α1(Col3α1)、α－SMA等也參與了血吸蟲蟲卵引起的病理反應。Meng等［20］研究發現IL－17通過激活Kupffer細胞表達促炎因子IL－6、TGFβ或通過刺激上調STAT3，促使HSC轉化成成纖維細胞，加速細胞外膠原沉積。IL－4、IL－13、IL－17等細胞因子在肝纖維化形成過程中發揮的重要作用，為治療提供了方向。

3微小RNA(microRNA)在血吸蟲病肝纖維化中的作用

目前已有研究證實，microRNA在血吸蟲誘發的機體固有免疫和炎癥反應中發揮著重要作用。Murakami等［21］在檢測感染血吸蟲小鼠時發現，有11種microRNAs(mmu－let－7e、miR－125－5p、－199a－5p、－199b、－199b*、－200a、－200b、－31、－34a、－497和－802)呈現出較高表達量;和人患血吸蟲病相對比，其中4種(miR－199a、－199a*、－200a和－200b)相同，他們認為這4種microRNAs和肝纖維化進展密切相關。曾憲一等［22］在系統性總結microRNA與肝纖維化發病機制關系時指出，microRNA通過miR－29b、miR－200a、miR－146a等分子對TGFβ/S－mad信號通路進行刺激和調節HSC的活化;過表達的miR－181b通過直接靶向CDNK1B(編碼p27蛋白)增加S期HSC的數量，miR－27a和miR－27b能靶向維甲酸X受體(retinoicXreceptor，RXR)α促進HSC增殖。Guo等［23］經過研究發現，miR－15b和miR－16通過靶向Bcl－2和caspase信號通路在對HSC凋亡的調節中發揮重要作用。

4展望

血吸蟲病肝纖維化是一個復雜的病理過程，HSC、巨噬細胞及多種調節因子參與其中，要想明確各個因素在其中的作用、理順信號通路的傳導機制，還需進一步深入研究。隨著基因芯片技術的不斷發展，microRNA和基因表達譜是近年來血吸蟲病肝纖維化研究的熱點，可能開創新的思路，取得新的突破。對于血吸蟲病肝纖維化的細胞和調解分子機制的深入認識，將有助于發現更多的藥物作用靶點，用于新藥研發，指導臨床治療，給血吸蟲病患者肝纖維化治療帶來新希望。

作者：趙雷楊東亮單位：華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院感染病科