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《臨床肝膽病雜志》2015年第三期

1非基因3型CHC發(fā)生脂肪肝的機(jī)制

基因型為1、2、4型CHC的脂肪肝發(fā)生率、嚴(yán)重性與抗病毒治療關(guān)系不大［7］，但與代謝情況有關(guān)，常伴有高身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及IR［3］。目前研究發(fā)現(xiàn)其可能的機(jī)制有:降低的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)表達(dá)，降低的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)表達(dá)，增高的固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白(SREBP)表達(dá)。此外還與氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝紊亂、IR及肝細(xì)胞炎癥等有關(guān)［8］。對宿主因素的研究包括基因多態(tài)性、肥胖等與CHC合并脂肪肝發(fā)生機(jī)制相關(guān)的內(nèi)容。

1．1微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)MTP位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，在低密度脂蛋白形成和分泌方面發(fā)揮重要作用。MTP將脂質(zhì)轉(zhuǎn)移至載脂蛋白(Apo)B上，后者經(jīng)過進(jìn)一步脂質(zhì)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)闃O低密度脂蛋白(VLDL)將脂質(zhì)從肝細(xì)胞中運(yùn)出。HCV核心蛋白及非結(jié)構(gòu)蛋白通過降低MTP活性，減少VLDL合成，導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞中堆積，進(jìn)一步形成脂肪肝。HCV通過兩種方式抑制MTP活性:一是HCV降低了MTP轉(zhuǎn)錄能力，此種方式與HCV降低MTP轉(zhuǎn)錄的啟動子活性有關(guān)，HCV核心蛋白通過抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子FoxA2活性而降低MTP活性及ApoB分泌;二是HCV降低了MTP對脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力［9］。此外，脂肪肝的形成與MTP單核苷酸多態(tài)性有關(guān)，對MTP－493位點(diǎn)單核苷酸研究表明，MTP多態(tài)性與脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積有關(guān)，MTP－493TT/GT患者相比MTP－493GG型有更嚴(yán)重的肝脂肪變性［10］，因此加強(qiáng)對MTP的轉(zhuǎn)錄因子研究及加強(qiáng)對MTP基因多態(tài)性研究有助于進(jìn)一步了解MTP在CHC合并脂肪肝發(fā)生機(jī)制中的作用。

1．2過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)目前已知PPAR有3種亞型:PPARα、PPARβ、PPARγ。PPARα主要存在于肝、腎、小腸等器官中，參與細(xì)胞內(nèi)糖、脂肪代謝，細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)。PPARγ主要存在于脂肪細(xì)胞中，主要對脂肪細(xì)胞分化以及抗炎起作用［11］。HCV核心蛋白表達(dá)陽性的小鼠中，PPARαmRNA水平明顯降低，提示HCV核心蛋白可能通過下調(diào)PPARα表達(dá)而改變細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝。此結(jié)論在人群中已有證實(shí):與單純CHC患者相比，CHC合并脂肪肝患者肝細(xì)胞PPARαmRNA水平及蛋白水平顯著降低［12］。有文獻(xiàn)指出CHC患者發(fā)生脂肪肝與HCV核心蛋白抑制PPARα活性有關(guān)［13］，PPARα激動劑GFT505可以減少脂肪肝發(fā)生［14］。HCV核心蛋白還可以通過激活ERK1/2及P38MAPK磷酸化從而激活PPARα，上調(diào)酯酰輔酶A氧化酶，細(xì)胞色素P450等表達(dá)，導(dǎo)致線粒體及過氧化物酶體發(fā)生β、ω氧化，損傷線粒體及過氧化物酶體細(xì)胞膜，進(jìn)一步導(dǎo)致脂肪酸在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)蓄積［15］。同時(shí)HCV核心蛋白通過與維甲酸X受體(RXR)α直接作用，增強(qiáng)PPARα與RXRα二聚體對apolipoproteinC－IV轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂［16］，用PPARα抑制劑可抑制此現(xiàn)象發(fā)生［17］，此外，增強(qiáng)PPARα表達(dá)可減少脂肪肝的發(fā)生機(jī)率。除PPARα外，HCV核心蛋白還可以增強(qiáng)PPARγ轉(zhuǎn)錄活性，使脂肪酸合成基因表達(dá)上調(diào)［18］，此結(jié)論在動物模型中已有證實(shí)［19］。另有文獻(xiàn)指出，CHC發(fā)生脂肪肝機(jī)制與PPARγ低水平活性有關(guān)［20］。目前有關(guān)PPARγ在CHC合并脂肪肝發(fā)病機(jī)制方面的研究結(jié)論尚不一致，有待進(jìn)一步研究探索。

1．3固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白(SREBP)1SREBP－1是脂質(zhì)代謝重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，主要功能是增強(qiáng)脂肪酸合成基因的表達(dá)。未激活的SREBP與抑制蛋白形成復(fù)合物定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在膽固醇及脂質(zhì)刺激下，復(fù)合物轉(zhuǎn)移至高爾基體，在高爾基體，經(jīng)過修飾的SREBP與其抑制蛋白分離，并進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)脂質(zhì)及膽固醇形成［21］。研究表明基因型3型HCV的核心蛋白及非結(jié)構(gòu)蛋白通過上調(diào)SREBP轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)脂肪肝形成［22］。其可能的機(jī)制之一是基因3型HCV通過PI3K及AKT、Sp1等增強(qiáng)SREBP活性，進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)形成［21－22］。非結(jié)構(gòu)蛋白對SREBP激活機(jī)制有待于進(jìn)一步研究［22－23］。此外，HCVNS5A及核心蛋白通過加強(qiáng)LXRa活性進(jìn)一步激活SREBP－1c，從而促進(jìn)脂肪肝形成［24］。HCV可通過叉頭蛋白(FoxO1、FoxA2)上調(diào)SREBP－1c表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積，導(dǎo)致脂肪肝形成［25］。然而，基因3型CHC患者肝活組織檢查顯示肝組織內(nèi)SREB－1c表達(dá)降低，可能原因是降低的SREBP是對肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積的一種代償性反應(yīng)［26］。此外，脂聯(lián)素在SREBP－1導(dǎo)致CHC合并脂肪肝發(fā)生中起到重要作用，脂聯(lián)素除了本身與肝細(xì)胞中的AdipoR－2結(jié)合，阻止CD95/Fas依賴的脂肪肝的發(fā)生并促進(jìn)脂肪酸的氧化以外，還通過減少SREBP－1活性，導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生。

1．4宿主因素目前有關(guān)CHC發(fā)生脂肪變的易感性與宿主單核苷酸多態(tài)性的研究主要集中于白細(xì)胞介素(IL)28B和PNPLA3。在最早關(guān)于IL－28Brs12979860的報(bào)道中指出，rs12979860CC等位基因個(gè)體更容易發(fā)生HCV自動清除［27］。有關(guān)宿主基因型與CHC關(guān)系的研究中指出，基因1型CHC宿主IL－28Brs12979860位點(diǎn)為T等位基因者更容易發(fā)生脂肪肝［28］，也有研究指出，CHC患者IL－28Brs12979860多態(tài)性與發(fā)生脂肪肝的易感性無關(guān)［27］。一項(xiàng)對26個(gè)白種CHC患者的PNPLA3、PPARG、MTTP、IL－28B等19個(gè)候選目標(biāo)基因單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行的研究表明:在非基因3型患者中，rs738409的PNPLA3與脂肪肝發(fā)生具有相關(guān)性，在基因3型CHC患者中，MTTP攜帶者具有更高發(fā)生脂肪肝的概率。然而日本一項(xiàng)對CHC患者單核苷酸多態(tài)性的研究表明，PNPLA3的rs738409位點(diǎn)C型與非C型兩組中脂肪肝發(fā)生并無明顯差別［29］。除此之外，肥胖、飲酒、高脂飲食等都會增加CHC患者發(fā)生脂肪肝的概率［30］。

2合并脂肪肝對CHC預(yù)后的影響

與單純CHC患者相比，合并脂肪肝的CHC患者肝硬化、肝癌發(fā)生率均有顯著增高。脂肪肝是CHC合并肝硬化患者發(fā)生肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［31］。與無脂肪肝和輕度脂肪肝患者相比，中重度脂肪肝患者肝硬化更嚴(yán)重，對干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療的SVR率更低(OR=0．52)［32］。另有文獻(xiàn)指出經(jīng)干擾素聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療，只有28．6%的CHC合并脂肪肝患者達(dá)到SVR，而單純的CHC患者SVR率為61．9%。與單純的CHC患者相比，CHC合并脂肪肝患者在接受干擾素治療達(dá)到SVR時(shí)，肝組織中RIG－I、RIG－I/Cardif和RIG－I/RNF125表達(dá)明顯增高，此結(jié)論可為進(jìn)一步研究后續(xù)機(jī)制提供依據(jù)［33］。目前研究表明合并脂肪肝的肝癌、肝硬化患者和單純肝癌、肝硬化患者在達(dá)到抗病毒應(yīng)答方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)論有待進(jìn)一步大規(guī)模臨床研究確定［34－35］。目前，CHC治療進(jìn)入直接抗病毒藥物時(shí)代并不意味CHC問題已經(jīng)解決［36］，丙型肝炎研究依然面臨諸多挑戰(zhàn)。CHC合并脂肪肝的發(fā)生機(jī)制的研究雖近年來取得了很大的進(jìn)步，但仍然有很多疑點(diǎn)和問題未解決。本文重點(diǎn)總結(jié)了有關(guān)病毒和宿主基因易感性兩方面的機(jī)制。CHC患者的飲食習(xí)慣、生活方式及患者本身合并代謝性疾病是否會增加CHC患者脂肪肝發(fā)生的易感性仍不明確，CHC合并脂肪肝的研究仍然須要進(jìn)一步探討。

作者：魏芳芳張曉紅單位：中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院