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1臨床適應(yīng)證有無(wú)證型設(shè)置的依據(jù)

不同階段的臨床試驗(yàn)都有相應(yīng)的研究目的，中藥新藥臨床試驗(yàn)的不同階段同時(shí)有相應(yīng)的適應(yīng)證及證型的考慮。如Ⅱ期臨床試驗(yàn)往往除了要對(duì)藥物的適應(yīng)證、劑量、療程等做探索外，還需要考慮中藥新藥的中醫(yī)證型。倫理委員會(huì)審查時(shí)也需要結(jié)合藥物特點(diǎn)、前期臨床實(shí)踐、長(zhǎng)期臨床醫(yī)案的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)資料，審查臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是否在辨證論治的基礎(chǔ)上選擇了合適的證型范圍;作為證型選擇依據(jù)的資料、證據(jù)是否充分。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的通常是基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索的結(jié)果進(jìn)行確證性的研究，倫理委員會(huì)審查時(shí)就應(yīng)根據(jù)申請(qǐng)審查提交的Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索結(jié)果，考慮Ⅲ期臨床試驗(yàn)選擇的證型是否恰當(dāng)，這是對(duì)中藥新藥試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)考慮的要點(diǎn)之一，也是中藥新藥倫理審查不同于一般臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)之一。如某新藥的組成中有補(bǔ)益陽(yáng)氣的紅參、黃芪、杜仲等，或有以補(bǔ)益機(jī)體之陽(yáng)為主的藥物時(shí)，其適應(yīng)癥的證型就應(yīng)為陽(yáng)虛或陽(yáng)氣虛的病癥，而那些有陰虛、陰虛發(fā)熱證型的受試者則不屬于納入范圍。這些內(nèi)容的審查都與中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)密不可分，倫理委員需要有扎實(shí)的中醫(yī)藥理論功底，同時(shí)還應(yīng)具備豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

2當(dāng)與其他藥物(特別是化學(xué)藥)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，藥物之間的相互作用及安全性問(wèn)題

藥物的相互作用往往是臨床試驗(yàn)安全性的重要問(wèn)題之一。當(dāng)中藥與其他藥物尤其是與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，往往不能完全或清晰闡明藥物之間的相互協(xié)同/拮抗作用，這些協(xié)同/拮抗作用常常是引起藥物安全性問(wèn)題的重要原因，倫理委員會(huì)審查時(shí)應(yīng)關(guān)注這些聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生的安全性問(wèn)題。如含紅花、三七等活血化瘀中藥的治療藥物，在臨床試驗(yàn)中與基礎(chǔ)用藥華法林、阿司匹林等藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)考慮活血的協(xié)同作用，同時(shí)應(yīng)關(guān)注安全性指標(biāo)如凝血功能等情況。CFDA非常重視藥物聯(lián)合使用的安全性問(wèn)題，經(jīng)常在其網(wǎng)站公布藥品不良反應(yīng)信息。因此，這需要研究者、倫理委員會(huì)的共同關(guān)注及努力。同時(shí)，與其他藥物(特別是化學(xué)藥)聯(lián)合使用時(shí)，倫理委員會(huì)還應(yīng)關(guān)注方案中是否考慮了可能出現(xiàn)的合并用藥的風(fēng)險(xiǎn)，這樣的考慮應(yīng)該以“應(yīng)急預(yù)案”或“中止標(biāo)準(zhǔn)”出現(xiàn)，并在知情同意書中充分告知患者。這也是具體保護(hù)受試者的措施之一。

3用藥劑量及療程探索的依據(jù)

臨床試驗(yàn)中的中藥新藥的用藥劑量和療程一般是根據(jù)藥物正式進(jìn)入臨床前大量人體應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)及藥物制劑過(guò)程中生藥含量等因素制定的，倫理審查時(shí)應(yīng)關(guān)注申請(qǐng)人提交的這些臨床前人體應(yīng)用數(shù)據(jù)是否可靠，從而審查用藥劑量及療程探索是否具有科學(xué)性、安全性。在臨床試驗(yàn)的不同階段，對(duì)用藥劑量和療程的研究目標(biāo)是不同的，一般在Ⅰ期正常人體測(cè)試階段，基于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估藥物的安全性和耐受性，并初步探索藥物的劑量范圍;Ⅱ期臨床試驗(yàn)的Ⅱa期、或Ⅱb期將探索不同劑量、不同療程;Ш期臨床試驗(yàn)往往是確證性的研究。這三期需要倫理委員會(huì)根據(jù)不同試驗(yàn)階段，結(jié)合疾病的特點(diǎn)和藥物的特性，審查相應(yīng)的證據(jù)性資料。對(duì)于超過(guò)藥典或日常應(yīng)用中的大劑量中藥飲片，倫理委員會(huì)應(yīng)審查其有無(wú)超劑量應(yīng)用的依據(jù)，以及臨床應(yīng)用的可操作性。倫理委員應(yīng)對(duì)藥物的安全劑量及使用范圍有充分的了解和認(rèn)識(shí)，并具備良好的中醫(yī)藥基本知識(shí)。

4結(jié)合療效評(píng)價(jià)方法(證候療效或疾病療效)評(píng)估受益與風(fēng)險(xiǎn)

倫理委員會(huì)的重要職責(zé)之一是評(píng)估臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和受益。風(fēng)險(xiǎn)與受益評(píng)估不是一個(gè)技術(shù)性評(píng)估，它通常取決于社會(huì)通行的標(biāo)準(zhǔn)和受試者對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和受益的判斷，不同的倫理委員會(huì)可能對(duì)某一具體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和受益的評(píng)估結(jié)果有不同。風(fēng)險(xiǎn)有包括來(lái)自臨床治療過(guò)程中產(chǎn)生的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和來(lái)自臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，倫理委員會(huì)需要考量的是試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)需要結(jié)合受試者的特征和臨床特點(diǎn)，這使得考量風(fēng)險(xiǎn)和受益時(shí)又有實(shí)際的難度。倫理審查通過(guò)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的鑒別與評(píng)估，來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)已在可能的范圍內(nèi)最小化;同時(shí)結(jié)合中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)的方法(如證候療效/疾病療效)評(píng)估受試者預(yù)期的受益，從而確定風(fēng)險(xiǎn)與受益比是否合理。由于療效評(píng)價(jià)的方法是科研設(shè)計(jì)中的重要內(nèi)容，所以倫理委員會(huì)要綜合考慮研究的整體性，并具備較高的科研素養(yǎng)，將中醫(yī)藥基本理論知識(shí)與科研方法學(xué)結(jié)合運(yùn)用，考量、鑒別、評(píng)估臨床研究的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)與臨床治療風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和受益不僅是初始審查需要考量的重要內(nèi)容，在臨床試驗(yàn)執(zhí)行中，還需要通過(guò)跟蹤審查對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)和受益進(jìn)行持續(xù)倫理審查和評(píng)估。倫理委員會(huì)將審查申請(qǐng)人提交的年度進(jìn)展報(bào)告，該報(bào)告中至少應(yīng)包含受試者入組情況、嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況，研究是否有新進(jìn)展以及對(duì)現(xiàn)有研究的影響等，通過(guò)審查這些內(nèi)容以判斷研究對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)是否有改變。

5試驗(yàn)藥物的輔料(摻和物)是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

藥用輔料是藥品的重要組成部分，直接影響藥品的質(zhì)量。一直以來(lái)，CFDA對(duì)藥用輔料生產(chǎn)、使用、監(jiān)管有明確的規(guī)定，倫理委員會(huì)在審查臨床試驗(yàn)方案的同時(shí)，應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)用藥物(含對(duì)照藥物)的檢測(cè)報(bào)告，以進(jìn)一步審查臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)在CFDA的網(wǎng)站可以查詢到。

6選擇安慰劑作為對(duì)照的倫理要求

根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIMOS)、《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》及2008年世界醫(yī)學(xué)會(huì)韓國(guó)首爾會(huì)議對(duì)《赫爾辛基宣言》補(bǔ)充和修訂的倫理原則，臨床試驗(yàn)的對(duì)照選擇應(yīng)符合如下要求:一般而言，診斷、治療或預(yù)防性干預(yù)試驗(yàn)中對(duì)照組的受試者，應(yīng)得到公認(rèn)有效的干預(yù);某些情況下，使用一個(gè)替代的對(duì)照，如安慰劑或“不治療”，在倫理學(xué)上是可接受的，但應(yīng)非常審慎。安慰劑可用于:①當(dāng)前沒(méi)有公認(rèn)有效的干預(yù)措施時(shí);②有充分的理由表明必須使用安慰劑來(lái)確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性，并且如果采用其他公認(rèn)有效的干預(yù)作為對(duì)照將會(huì)產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果，而使用安慰劑不會(huì)增加受試者任何嚴(yán)重的，或不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。安慰劑使用必須極其謹(jǐn)慎。倫理委員會(huì)需要格外關(guān)注安慰劑使用的安全性、必要性、可操作性等具體細(xì)節(jié)。如心血管項(xiàng)目臨床試驗(yàn)，倫理審查的焦點(diǎn)不僅集中在運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，還要特別關(guān)注心血管疾病的臨床試驗(yàn)是否可以采用安慰劑作對(duì)照。CFDA在2011年《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛和女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》時(shí)明確指出:“對(duì)于限定于冠心病穩(wěn)定性勞力性心絞痛分級(jí)I、Ⅱ級(jí)的患者，在短效抗心絞痛制劑的基礎(chǔ)治療下，用安慰劑對(duì)照是可行的?！边@就提示安慰劑作對(duì)照項(xiàng)目的倫理審查，應(yīng)著重關(guān)注安慰劑的選用是否有相應(yīng)的應(yīng)急措施和保護(hù)措施，而不應(yīng)一概而論。

7改變中藥傳統(tǒng)給藥途徑或功能主治的藥物臨床試驗(yàn)

有些臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)用藥不是藥物傳統(tǒng)的給藥途徑或傳統(tǒng)的功能主治，這就需要關(guān)注改變給藥途徑或功能主治的藥物是否安全可靠;是否具有可靠的安全性數(shù)據(jù)或證據(jù);并且同時(shí)需要關(guān)注該藥物原有的藥性是否被改變;是否會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)。如葛根與葛根素;黃芪與黃芪皂苷;人參與人參皂苷;紅花與紅花黃色素等。

8自命名、自擬方的中藥復(fù)方制劑的臨床試驗(yàn)

在中藥臨床試驗(yàn)中還有一類試驗(yàn)，是臨床研究者經(jīng)過(guò)多年反復(fù)實(shí)踐總結(jié)出的中藥復(fù)方，經(jīng)過(guò)加工制劑后，賦予新的名稱或藥名，應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，希望通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)獲取數(shù)據(jù)資料以便進(jìn)一步研發(fā)。倫理委員會(huì)審查這樣的研究項(xiàng)目時(shí)，首先應(yīng)了解其是否符合國(guó)家藥品生產(chǎn)、注冊(cè)等相關(guān)法規(guī)，并對(duì)其研究意圖進(jìn)行深入了解。這也是現(xiàn)實(shí)工作中需要考慮的內(nèi)容之一。醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的根本目的是發(fā)展醫(yī)學(xué)科學(xué)，更好地為防病治病、增進(jìn)人類的身心健康服務(wù)。近年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)的興起，強(qiáng)調(diào)任何醫(yī)療決策都應(yīng)遵循和應(yīng)用當(dāng)前最好的科學(xué)證據(jù)，因此對(duì)臨床試驗(yàn)的要求越來(lái)越高。遵循倫理原則，參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，是中醫(yī)藥不斷發(fā)展走向國(guó)際化的關(guān)鍵內(nèi)容之一。倫理委員會(huì)肩負(fù)著保證受試者的尊嚴(yán)、權(quán)利、安全和健康的職責(zé)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，臨床試驗(yàn)也越來(lái)越復(fù)雜，倫理委員除了必須具有中醫(yī)藥專門知識(shí)，特別是將中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論與科研方法結(jié)合運(yùn)用、理解中藥新藥的臨床試驗(yàn)，并不斷學(xué)習(xí)、加強(qiáng)培訓(xùn)、深入探討中藥新藥臨床試驗(yàn)的科學(xué)設(shè)計(jì)、倫理設(shè)計(jì)，以及研究所涉及的統(tǒng)計(jì)、試驗(yàn)質(zhì)量管理等方面的知識(shí)，只有這樣才能切實(shí)保護(hù)受試者的權(quán)益與安全。

作者：訾明杰高蕊翁維良李濤李博唐旭東單位：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)