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《腦與神經(jīng)疾病雜志》2018年第3期

雖然目前對神經(jīng)元細(xì)胞死亡的基本分子機制的研究已經(jīng)取得進(jìn)展，但隨后的臨床試驗得出的結(jié)論卻不容樂觀。許多神經(jīng)保護(hù)劑在動物模型中有效，但在人體實驗上卻不成功［1］。研究表明僅有少數(shù)幾種神經(jīng)保護(hù)劑被證明是臨床有效的。所以目前對于缺血性腦卒中的預(yù)防和治療已經(jīng)逐漸成為國內(nèi)外研究的新熱點，尤其是缺血性腦卒中遠(yuǎn)隔缺血處理，是指給予再灌注組織或器官接受短期的非致死性缺血量干預(yù)，調(diào)動機體內(nèi)源性保護(hù)機制來保證遠(yuǎn)隔器官或組織抵抗更嚴(yán)重的缺血-再灌注損傷［2-3］。其中遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理具有良好的耐受性、安全性、有效性和易行性［2-3］，更好地適合臨床應(yīng)用的條件，有更廣闊的臨床應(yīng)用前景。今將其概念、方法、作用機制進(jìn)行闡述。

一、遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理的概念、方法、早晚期保護(hù)

缺血預(yù)處理（ischemicpreconditioning，IPC）的概念在1986年由Murry等［4］首次被提出。IPC是一種通過短期的局部缺血的治療方法，以防止在同一組織或器官中隨后的更長時間的缺血［5］。早在1990年，神經(jīng)元IPC的保護(hù)作用通過體內(nèi)實驗也得以證實［6］。在缺血性卒中患者中也已經(jīng)證實了IPC的保護(hù)作用，如臨床研究報道的缺血性腦卒中之前的短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）可通過IPC緩解神經(jīng)功能缺損癥狀并改善急性缺血性卒中患者的臨床預(yù)后［7］。遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理（remoteischemicpreconditioning，RIPC）的概念被提出［5］，旨在通過一種器官的短暫的亞致死缺血刺激保護(hù)另一種器官免受長時間的缺血性損傷，目前RIPC已被證明可以在動物模型中的心肌和成年大腦缺血后起保護(hù)作用［8］。早在2002年，第一臨床相關(guān)的大型動物（豬）模型顯示RIPC通過后肢止血帶周期規(guī)律的閉塞后肢血管可以減少心肌梗死的面積，這一發(fā)現(xiàn)引起了研究人員后續(xù)臨床試驗的興趣。隨著大規(guī)模的動物及臨床試驗的開展，已經(jīng)證明RIPC在動物和臨床研究中有效保護(hù)大腦免受缺血-再灌注損傷［9-10］。RIPC有兩種不同的保護(hù)時期：早期保護(hù)和延遲保護(hù)。RIPC對腦組織的保護(hù)作用通常在延遲保護(hù)時期發(fā)揮作用，但這兩種缺血保護(hù)的類型在腦和心臟中均已得到證實。眾所周知，早期保護(hù)與蛋白質(zhì)合成無關(guān)，主要針對蛋白質(zhì)翻譯后的修飾過程［11］，并且其保護(hù)性作用簡單、迅速，可以在預(yù)處理后立即被激活，一般持續(xù)約4h左右。延遲保護(hù)模式涉及新的蛋白質(zhì)從頭合成過程以及相關(guān)基因的上調(diào)或下調(diào)的結(jié)果，一般在預(yù)處理刺激后24h起作用，可以持續(xù)48h至96h［12］。

二、RIPC的腦保護(hù)機制

RIPC最引人注目的是其從遠(yuǎn)處作用到引起靶組織或器官產(chǎn)生保護(hù)性因子的能力。目前研究已經(jīng)提出了RIPC的多種作用機制，包括神經(jīng)元通路、體液通路、炎性反應(yīng)和相關(guān)分子機制［13］。

1.神經(jīng)元通路

神經(jīng)元通路包括體感和自主神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓［14］。目前針對缺血性卒中的實驗也證實了神經(jīng)元通路的存在。幾個實驗?zāi)Ｐ偷淖C據(jù)表明，應(yīng)用傳入神經(jīng)阻滯劑可以有效減輕腦缺血大鼠RIPC的心臟保護(hù)作用［15］,這就表明了傳入神經(jīng)參與其中。隨后通過不同的方法誘導(dǎo)大腦中動脈閉塞（middlecerebralarteryocclusion，MCAO）大鼠中的RIPC引起臨時缺血的兩項研究表明，RIPC的神經(jīng)保護(hù)作用可被神經(jīng)節(jié)阻滯劑消除［16］，證實了神經(jīng)節(jié)在神經(jīng)元通路整合中的重要性。進(jìn)一步的研究證明，迷走神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元在神經(jīng)元通路的信號傳導(dǎo)中起重要作用。在家兔模型實驗中通過阻斷迷走神經(jīng)、脊髓切除術(shù)或應(yīng)用抑制劑可以消除RIPC誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用［17］。直接刺激遠(yuǎn)隔組織或器官的感覺神經(jīng)也可以產(chǎn)生類似RIPC誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用［18］。大鼠模型的研究表明，RIPC的循環(huán)因子由迷走神經(jīng)的胃后分支支配的內(nèi)臟器官產(chǎn)生并釋放到全身循環(huán)中［19］。在腦保護(hù)作用的相關(guān)研究中，通過切斷坐骨神經(jīng)可以阻滯RIPC誘導(dǎo)的腦缺血耐受作用［20］。

2.體液通路

對于遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理的作用機制，除已知的神經(jīng)元通路外，還涉及多條相關(guān)體液遞質(zhì)介導(dǎo)的體液通路。例如：熱休克蛋白、阿片樣物質(zhì)、腺苷、緩激肽、兒茶酚胺、血紅素加氧酶、一氧化氮、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、血管緊張素和前列腺素等在預(yù)處理刺激后在缺血性損傷的遠(yuǎn)端組織中起關(guān)鍵的保護(hù)作用［21-22］。在已知的家兔模型中通過輸全血或冠狀動脈流出物到另一只非預(yù)處理的家兔，其血液內(nèi)的相關(guān)介質(zhì)到達(dá)相應(yīng)受體產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)的連鎖反應(yīng)并引發(fā)RIPC的保護(hù)作用［23］。

3.炎性反應(yīng)

在RIPC后可以發(fā)現(xiàn)到炎癥反應(yīng)被抑制的證據(jù)。目前已經(jīng)證明在RIPC后細(xì)胞膜中的特異性黏附分子細(xì)胞間黏附分子-1（intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1）、P-選擇蛋白顯著減少。白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用受RIPC調(diào)節(jié)，并且在缺血區(qū)域內(nèi)可以檢測到活化白細(xì)胞的數(shù)量減少［24］。此外，RIPC可以抑制循環(huán)白細(xì)胞中的促炎基因表達(dá)，這些基因與白細(xì)胞活化，細(xì)胞黏附和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)相關(guān)［25］。研究表明RIPC對炎癥系統(tǒng)有直接的影響作用，從而防止缺血性損傷的加重。實驗表明預(yù)處理后心肌組織中的炎癥遞質(zhì)（IL-6，IL-8，IL-10和TNF-α）以及熱休克蛋白-70（heatshockprotein-70，HSP-70）表達(dá)水平明顯上調(diào)［26-27］。然而在人體白細(xì)胞中，RIPC刺激物被發(fā)現(xiàn)可以抑制促炎基因轉(zhuǎn)錄，同時上調(diào)熱休克蛋白和鈣蛋白酶抑制蛋白表達(dá)［28］，其作用可持續(xù)到RIPC后10d。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明在RIPC后的血漿中可以檢測血紅蛋白β鏈、纖維蛋白原β鏈上調(diào)節(jié)，從而參與保護(hù)作用［29］。低氧誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子（hypoxiainduciblefactor，HIF）可對環(huán)境中氧的變化做出反應(yīng)，并在適應(yīng)缺血狀況方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，它是由不穩(wěn)定的α亞基和穩(wěn)定的β亞基組成。目前的動物實驗已經(jīng)表明，缺血時可形成HIF-1α，用以提供缺血保護(hù)作用［30］。在缺血情況下HIF依賴性基因的上調(diào)被認(rèn)為是具有組織保護(hù)作用。低氧反應(yīng)導(dǎo)致HIF觸發(fā)并積累，并進(jìn)一步誘導(dǎo)超過100種基因的表達(dá)。基因表達(dá)其產(chǎn)物如紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）和多種糖酵解酶可以促進(jìn)缺血條件下的細(xì)胞存活。

4.分子機制

線粒體功能障礙被認(rèn)為是缺血-再灌注損傷的主要原因。目前關(guān)于RIPC和IPC的作用機理的研究表明，數(shù)種蛋白激酶在缺血預(yù)處理期間被激活，并且靶向維持線粒體的功能，特別是抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrialpermeabilitytransitionpore，mPTP）的開放從而實現(xiàn)缺血-再灌注損傷的保護(hù)作用［31］。最初，亞致死性的缺血性損傷導(dǎo)致細(xì)胞ATP水平的暫時降低。已經(jīng)證明在線粒體ATP合成酶被抑制的數(shù)分鐘后ATP/ADP的比值降低［32］。ATP的代謝物，如ADP，AMP和腺苷，可能會激活缺血耐受途徑。腺苷預(yù)處理在體內(nèi)和體外研究中可以降低缺血性損傷［33］。ATP/ADP比值的降低也可以直接或間接激活線粒體腺苷三磷酸敏感鉀通道（K+ATP通道），這些通道在缺血耐受中起關(guān)鍵作用。缺血耐受的關(guān)鍵因素之一是位于肌膜和線粒體中的K+ATP通道的開放。K+ATP通道的活化參與了RIPC的保護(hù)作用［34］。同時有研究顯示K+ATP通道活化劑二氮嗪（diazoxide）可模擬預(yù)處理的保護(hù)作用，這些均表明了K+ATP通道在RIPC過程中起保護(hù)作用。緩激肽β2受體激活導(dǎo)致蛋白激酶（proteinkinaseCε，PKCε）活化。PKCε易位線粒體提高了線粒體K+ATP通道的活性從而發(fā)揮保護(hù)作用［35］。此外還有許多研究揭示了活化的阿片受體參與缺血-再灌注損傷組織的調(diào)節(jié)機制，表明內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)可以對急性和慢性缺血起保護(hù)作用［36］。一氧化氮（nitricoxide，NO）除引起局部血管舒張外，還可能引發(fā)其他信號通路開放，并誘導(dǎo)肝血紅素加氧酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）的產(chǎn)生，它是一種具有抗炎作用的應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白［37］。硫化氫（hydrogensulfide，H2S）是由細(xì)胞在缺血條件下產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，與NO具有相似的性質(zhì)，因此可能是RIPC保護(hù)作用機制相關(guān)的另一種可能的介質(zhì)［34］。心臟和腎臟缺血模型的結(jié)果表明，絲裂激活蛋白激酶途徑也可能在預(yù)處理誘導(dǎo)的缺血保護(hù)中起到重要作用。此外2014年Cherry-Allen等［39］研究表明微小RNA-144（microRNA-144）的系統(tǒng)釋放在RIPC誘導(dǎo)的心臟保護(hù)中起關(guān)鍵作用，并且可能被認(rèn)為是RIPC有效性的生物標(biāo)志物［38］。

小結(jié)

RIPC對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用的基礎(chǔ)和臨床研究，迄今為止也很有限，對其明確的保護(hù)機制尚不完全清楚。但是RIPC已經(jīng)在健康成人中有著很好的運用［39］。此外，RIPC已經(jīng)在局灶性腦缺血中展示出有良好的保護(hù)作用，作為一種在急性缺血性卒中臨床治療及預(yù)防的輔助工具，并且能夠降低腦組織中梗塞的再發(fā)風(fēng)險［40］。雖然關(guān)于RIPC的保護(hù)作用機制涉及的主要腦結(jié)構(gòu)尚未被確定，但是關(guān)于這個問題的研究被認(rèn)為還是有價值的［17］。因為遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理具有無創(chuàng)、簡便、安全性高、成本低等優(yōu)勢，能夠很好地向臨床轉(zhuǎn)化，應(yīng)用前景廣闊。但是RIPC還需要大量、多中心、隨機臨床試驗來確定其最佳治療方案，并進(jìn)一步評估RIPC在人類缺血性損傷中的巨大潛在益處。

作者：白明；王麗華