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腦深部電刺激(deepbrainstimulation，DBS)是利用立體定向的方法在腦內特定的核團或腦區植入刺激電極，通過特定頻率的電刺激調控相關核團或腦區的功能，達到改善疾病癥狀的目的;與傳統毀損性手術相比，DBS具有微創、可逆、可調節的特點［1］。近年來，DBS已經被用于各種神經系統疾病的治療上，并且取得了良好的療效。藥物治療帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)有數年的“蜜月期”，“蜜月期”過后便需要DBS控制PD癥狀;并且最新的隨機雙盲研究顯示早期應用DBS治療PD較單純應用藥物治療，患者的獲益更大［2］。在癲癇的治療上，約有三分之一的癲癇患者應用現有藥物無法得到控制，DBS可以使這部分患者的癲癇發作緩解超過60%［3］。阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)是最常見的神經退行性疾病，然而藥物治療AD的效果欠佳，目前已有多種靶點DBS用于臨床治療AD，并取得了一定的療效［4-5］?？傊?，DBS對于眾多神經系統疾病的治療效果已經得到了廣泛的認可，越來越多的研究也正在聚焦于DBS對這些疾病的治療機制。神經系統的眾多疾病的發病機制都與神經元損傷、丟失有關，并且隨著神經元丟失增加，疾病癥狀往往會日趨加重［6-7］。然而現有的藥物多是集中于緩解上述疾病的癥狀，對于阻滯疾病進展無明顯作用［8-9］。近年來，研究者發現DBS可以在多種疾病的治療中起到神經保護作用，延緩疾病進程，為疾病的治療帶來了曙光［6-7］。

1DBS對PD的神經保護作用

PD是好發于老年人的神經變性病，其臨床主要特征為運動障礙包括進行性運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢步態異常等，此外還可伴有大量非運動癥狀，如嗅覺減退、便秘、抑郁、睡眠障礙等。PD主要的病理改變為黑質多巴胺能神經元減少，導致紋狀體多巴胺含量減少，進而出現上述癥狀。DBS治療PD的最常應用的靶點為丘腦底核(subthalamicnuclei，STN)，研究者最初在PD動物模型實驗中發現STN-DBS具有神經保護作用。Maesawa等對單側PD大鼠模型進行長期的單側STN-DBS，發現黑質(substantianigra，SNc)的酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase，TH)含量較未進行DBS大鼠的黑質TH含量明顯增加［10］。后期有研究者對于雙側6-羥基多巴(6-hydroxydopamine，6-OHDA)PD大鼠模型進行雙側STN-DBS，同樣發現黑質TH含量明顯增加，并且黑質神經元丟失減少［11］。Wallace等對PD猴模型進行了實驗，使用海仁酸(kainicacid，KA)對STN進行損傷或者使用DBS對STN進行刺激，結果顯示無論是采用哪種方式對STN進行干預都可以使黑質多巴胺神經元含量增加;這表明STN在PD的發病機制中占有重要作用，而對STN進行干預可以有效地減少中腦黑質多巴胺神經元的丟失［12］。眾多研究者對藥物［6-OHDA和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)等］致PD模型進行了STN-DBS實驗研究，并且得到了一致的結論。然而考慮到藥物PD模型不能完全模擬人體狀態下PD的發病機制，近期有研究者對于α-突觸核蛋白PD大鼠模型進行STN-DBS，同樣發現STN-DBS可以減少黑質TH神經元丟失，進一步明確了STN-DBS對PD的神經保護作用［13-14］。之后越來越多的研究者聚焦于STN-DBS是通過何種方式起到的神經保護作用。Spieles-Engemann等對PD大鼠模型進行單側STN-DBS，并在長期刺激后對主要運動區(primarymotorcortex)和黑質進行取材，發現STN-DBS可以增加上述區域腦神經營養因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)表達含量，并且這種影響不僅僅局限于刺激同側［15］。既往研究表明，BDNF可以對損傷的神經元起到保護作用，并且可以幫助神經元再生;因此STN-DBS可能是通過增加BDNF表達起到神經保護作用的。進一步的研究發現，當使用BDNF受體-原肌球蛋白受體激酶B(tropomyosinreceptorkinasetypeB，Trk-B)的抑制劑后，則STN-DBS對PD的神經保護作用消失，提示STN-DBS是通過BDNF-Trk-B通路起到神經保護作用的。另有研究表明NMDA受體激活可能也與STN-DBS的神經保護作用有關［16］。Zsigmond等通過在STN-DBS的PD模型進行微透析來檢測紋狀體的多巴胺含量，發現紋狀體的多巴胺含量顯著增加;這可能不僅與STN-DBS的瞬時刺激效果有關，也與其黑質神經保護作用相關［17］。在人體研究中研究者也得到了相似的結論。Ngoga等對比106例植入STN-DBS的PD患者和41例未進行DBS手術的PD患者的壽命和住院時間，發現進行STN-DBS的PD患者的上述指標均優于未進行DBS手術組［18］。Pienaar等對接受STN-DBS的PD患者死后進行尸檢發現，其STN區域的血管完整性優于未進行DBS手術的PD患者，提示STN-DBS不僅對神經元起到了保護作用，還對膠質細胞和內皮細胞等起到了保護作用［19］。然而受限于人體標本難以取得，相關研究的數量較少。

2DBS對癲癇的神經保護作用

癲癇是一種大腦神經元異常的同步性放電導致的反復發作的短暫性腦功能失調綜合征。Salanova等進行的前瞻性、多中心、雙盲對照SANTE研究表明丘腦前核(anteriorthalamicnucleus，ANT)-DBS可以使癲癇發作減少69%，其中顳葉癲癇(temporallobeepilepsy，TLE)更是獲得了76%的緩解［3］。顳葉癲癇最主要的病理特征為海馬神經元丟失，膠質細胞增生，進而出現異常放電、癲癇發作。眾多動物研究證實了ANT-DBS對于顳葉癲癇的神經保護作用。Yang等通過對顳葉癲癇橫河猴進行ANT-DBS實驗發現，其海馬神經元核抗原(neuronalnuclei，NeuN)的表達明顯增高，凋亡相關蛋白caspase-3的表達明顯減少;對海馬切片進行神經元計數發現，海馬神經元數較未進行DBS的癲癇猴明顯增多［7］。進一步的研究還發現ANT-DBS可以減少癲癇動物模型海馬神經元的亞顯微結構損傷［20］，表明ANT-DBS對顳葉癲癇海馬神經元具有保護作用。越來越多的研究者聚焦于ANT-DBS神經保護的作用機制。在對急性期顳葉癲癇大鼠進行ANT-DBS后，研究者發現海馬中細胞因子及其受體的mRNA表達量顯著降低，并且這種趨勢與神經元損傷的程度呈正相關［20］。細胞因子是炎癥反應的重要介質，其含量往往反映了炎癥反應的程度，癲癇中過度的炎癥反應可以導致細胞凋亡，神經元丟失。谷氨酸是興奮性神經遞質，癲癇狀態下過高的谷氨酸含量可以產生細胞毒性作用，進而導致神經元丟失。另有研究表明，長期ANT-DBS可以使癲癇恒河猴海馬組織中過高的谷氨酸水平趨于正常，這可能是ANT-DBS起到神經保護的重要機制之一［21］。BDNF作為重要的神經營養因子之一，在癲癇狀態下可以減少神經元損傷。Selvakumar等發現ANT-DBS可以上調海馬中BDNF的表達量，這同樣可能是其起到神經保護作用的重要機制［22］。總之，現有動物實驗表明ANT-DBS的神經保護作用可能是通過多種通路起作用的?，F在DBS治療癲癇尚處于起步階段，尚缺乏在癲癇患者DBS神經保護作用的研究報道。

3DBS對AD的神經保護作用

AD是最常見的神經退行性疾病，臨床以記憶力減退、失語、失認、精神人格改變等全面性癡呆為特征。其主要病理改變為大腦萎縮，萎縮起始于內嗅皮層，之后逐漸擴展到海馬、顳葉和額頂葉等區域。AD的發生發展涉及多種發病機制，但最終均會導致神經元丟失。目前，DBS治療AD的主要靶點為穹窿和Meynert基底核，現有臨床研究已初步證實了上述兩個靶點的臨床有效性［23］。Sarach等對癡呆大鼠模型進行穹窿DBS，并對海馬進行微透析，發現海馬CA1和CA3區的乙酰膽堿含量增高;而AD患者由于神經元損害、丟失，乙酰膽堿水平降低，DBS刺激后乙酰膽堿含量的增高可能與乙酰膽堿能神經元激活并得到了保護有關［24］。該團隊進一步的研究還發現，穹窿DBS可以增加AD大鼠的神經元再生［25］。Capelli等對AD細胞模型進行電刺激，發現電刺激可以產生電磁場，進一步通過mi-RNA-107和mi-RNA-335等對細胞進行調控，下調熱休克蛋白-70(heatshockprotein-70，HSP-70)表達，這表明電刺激可以通過影響mi-RNA表達減輕AD細胞損傷［26］。Tau蛋白聚集可以導致神經元損傷，是AD發生發展的重要途徑，有研究顯示DBS可能通過抑制tau含量達到神經保護作用［27］。目前關于DBS對AD神經保護作用的人體研究報道相對較少;僅僅有少數研究者對AD患者DBS術前后的PET和MRI數據進行了對比，以觀察腦部代謝情況。Laxton等對輕中度AD患者進行雙側穹窿DBS，在術前和刺激后12個月進行FDG-PET檢查，發現經過長時間電刺激與AD相關的額顳葉區域代謝顯著增加［28］。Kuhn等則對輕中度AD患者進行了雙側Meynert基底核DBS，同樣發現了術后1年額顳葉區域代謝較術前顯著增強［23］。盡管上述兩個團隊研究結果均表明DBS后腦部代謝顯著增加，但考慮到術后PET掃描是在DBS“開機”狀態下進行的，長期刺激時腦部代謝增加可能與腦區對刺激的瞬時響應有關，而不僅僅是其長期刺激所導致的神經保護作用。進一步的研究可以在長期刺激后，DBS處于“關機”狀態下進行PET檢查，并進行DBS前后對比。Kuhn和Laxton團隊還對這些進行了DBS治療的AD患者進行了手術前后認知功能的相關評分，發現進行DBS治療的AD患者的認知功能下降程度小于正常病程狀態下未進行DBS干預的AD患者;結果表明DBS抑制了AD疾病的進展。另外Kuhn團隊還發現，長期刺激1年后身體質量指數(bodymassindex，BMI)和每日攝取食物能量較術前顯著增加，這或許是DBS對于神經功能改善的間接證據［5］。然而，目前DBS對于AD的治療尚處于初級階段，尚未有對DBS術后AD患者進行尸檢的報道，從而檢測DBS后AD神經元丟失的直接研究。但是現有的人體研究結果已可以得到一個初步的結論。

4DBS對其他疾病的神經保護作用

亨廷頓舞蹈病(huntingtondisease，HD)一種具有遺傳特征的神經系統退行性疾病，其臨床表現除了舞蹈樣動作還可伴有明顯的認知功能障礙，病理特征為選擇性的腦部變性。有研究發現，針對運動癥狀的蒼白球內側部(Internalglobuspallidus，GPi)DBS在改善HD患者運動癥狀的同時，還能緩解患者認知功能減退的癥狀，表明GPi-DBS對HD可能具有神經保護作用［29］。然而，DBS并非對所有疾病均具有神經保護作用，多系統萎縮可表現為與PD相似的癥狀，有研究表明DBS可以在一定的時間窗內改善多系統萎縮的癥狀，但在此之后DBS的治療作用就會消失;這可能表明DBS對多系統萎縮僅僅在一定的時間窗內有治療作用，并且對其缺乏神經保護作用［30］。

5總結與展望

DBS作為一種微創、可逆和可調節的神經調控技術，目前已經廣泛應用于眾多神經系統疾病的治療中，并且展現出了良好的療效。許多神經系統疾病的發病機制都涉及到神經元丟失，目前已經有眾多研究表明DBS可以對PD、癲癇、AD等疾病起到神經保護作用，并且其在不同疾病中的神經保護機制具有一定的共同點。有理由相信與傳統的藥物治療相比，能起到神經保護作用的DBS可以使患者獲益更大，對這些疾病的治療擁有更廣闊的前景。目前，DBS相關的神經保護作用研究尚處于起步階段，神經保護的作用機制可能是通過多種途徑實現的，現今僅僅發現了其部分作用機制，未來研究可以聚焦于炎癥反應等作用機制。此外，DBS的神經保護作用可能與刺激參數有關，如刺激頻率、電壓和脈寬等，不同的刺激參數也可能適用于疾病進展的不同時期，個體化DBS程控可能會使患者獲得更多的神經保護。DBS對于這些疾病具有神經保護作用，但是DBS是否具有神經再生作用仍需要進一步探討，或許可以為DBS的研究拉開一扇嶄新的大門。相信隨著DBS神經保護作用研究的深入，可以進一步改善神經退行性疾病的療效，拓展其適應證;并且為今后的治療方式研發提供一定的基礎。

作者：陳潁川；朱冠宇；張建國