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摘要：腦源性神經因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）是具有營養神經作用的生長因子，屬于神經營養因子家族中的一員。它能促進神經元的生長發育、加速損傷神經元的修復。本文綜述了近年來關于BDNF的研究進展。

關鍵詞：腦源性神經因子；神經營養因子；臨床應用

BDNF是Barde等首先在豬腦中發現的一種具有營養神經作用的蛋白質。因其能促進損傷神經元的生長、繁殖和再生修復，因此主要表達在中樞神經系統內，尤以皮質和海馬的表達水平最高。除了神經系統，BDNF也分布在周圍神經系統、骨組織等系統中，所以對BDNF的研究涉及面較廣，臨床應用較多。本文以BDNF為研究主線，就BDNF的生物學特點，臨床研究現狀以及應用等方面加以概述，旨在為相關研究和應用提供參考。

1BDNF的生物學特點

BDNF促進神經元的發育、生長和分化，主要表現為廣泛的神經保護和神經營養作用，對神經元的存活、正常功能的維持及受損后的修復有著重要的意義。BDNF的受體包括高親和力的酪氨酸激酶B（TrkB）受體和低親和力的p75。其發揮作用主要是與TrkB受體結合，p75受體主要是加強TrkB受體特異性。BDNF與TrkB受體特異性結合后，激活下面2條信號傳導通路：細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）信號通路（通過激活PLC-γ，產生IP3和DAG，與其受體結合后釋放細胞內Ca2+，游離Ca2+激活ERK，從而導致Msk1或Rsk2激酶活化，進一步使CREB磷酸化）和磷脂酰肌醇3激酶（PIK3）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT）信號通路（通過激活PI3K后進一步激活AKT，活化的AKT促凋亡蛋白磷酸化或失活）[1]，以達到其對神經細胞的保護、促進神經元存活、發育繁殖及防止神經元受損死亡等作用。

2BDNF的臨床應用研究

2.1BDNF與阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默氏病（alzheimer’sdisease,AD），又稱老年癡呆，主要見于中老年，是一種進行性發展的神經系統退行性疾病，隨著年齡的增長，其臨床表現越發明顯，呈慢性進行性，以記憶力減退、言語功能障礙、思維邏輯障礙、執行功能障礙等全面性癡呆等臨床表現為特征。臨床研究認為腦內過量產生β-淀粉樣蛋白（β-amyloidpeptide,Aβ）是引發AD的主要原因。張煒等[2]發現通過增加BDNF特異性受體TrkB蛋白的表達，能減少神經元的損傷，維持神經元的正常生理功能，其機制是BDNF特異性受體TrkB蛋白對有退行性變的神經元能起到神經營養的作用，因此能在一定程度上使AD患者病程的進展減慢。

2.2BDNF與過敏性鼻炎

過敏性鼻炎（allergicrhinitis,AR）即變應性鼻炎，當患者接觸變應原后，鼻粘膜發生的非感染性炎癥反應，該病主要由特異性IgE介導。嗜酸性粒細胞具有吞噬過敏源的作用，是參與過敏反應的重要細胞，還通過生成BDNF蛋白并表達其特異性受體TrkB。與變態反應性疾病的發生發生關聯。金鵬等[3]通過實驗研究證實BDNFSNPs的高表達與過敏性鼻炎的發生高度相關，尤其與中重度過敏性鼻炎的相關性更高，并能增加其患病風險。

2.3BDNF與抑郁

研究認為，抑郁癥的發生與神經元失調、凋亡有著密切的聯系。腦源性神經營養因子具有促進神經元生成、防止神經元凋亡的作用，該作用是通過激活其特異性受體TrkB來實現的，從而能夠發揮抗抑郁作用。鄧穎等[4]研究發現BDNF及其特異性受體TrkB的缺失可能是引起海馬神經元萎縮凋亡進而導致抑郁癥的主要發病機制。很多因素例如應激可導致大腦中樞BDNF及其受體TrkB蛋白水平表達明顯下降，進一步引起與抑郁密切相關的大腦邊緣系統結構（如海馬、前額葉皮質）的萎縮，從而導致抑郁的發生[5]。

2.4BDNF與腦缺血

近年來，越來越多的研究發現，無論是短暫性的或是持續性的腦缺血的一種內源性自我保護機制是通過增加內源性BDNF的表達來實現的。張三明等[6,7]通過研究發現缺血后大鼠大腦缺血灶周圍、皮質以及海馬區BDNF的表達存在一定的規律：BDNF表達隨著腦缺血的進展，其表達水平繼續增強并達到高峰，隨后BDNF表達水平降低，并且BNDF陽性細胞的數量也降低。Bejot等[8]通過觀察到缺血半球周圍神經細胞和室管膜細胞存在較強的BDNF染色，在缺血后4h就能顯現，并且其他腦細胞也有BDNF染色，得出結論腦缺血后全腦的BDNF的水平升高，尤其在損傷的半腦區升高更明顯。Visnen[9]研究發現，缺乏BDNF基因的小鼠在發生腦梗死時，其梗死灶面積明顯大于對照組，由此可見，BDNF與腦缺血的發生密切相關。臨床上可以通過提高內源性BDNF水平來降低腦缺血后的神經元損傷的程度，從而達到治療作用，改善腦缺血患者的預后。

2.5BDNF與結直腸癌

結直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年增加，為改善預后，對其發病機理也進行了大量的探索。有研究證實，酪氨酸激酶信號通路通過調控腫瘤細胞的生長、繁殖與凋亡等過程，參與腫瘤的發生發展。王強等[10]通過研究發現BDNF和TrkB在結直腸癌組織中高表達，在正常組織中不表達，說明BDNF和TrkB是參與結直腸發生的重要因素，并且BDNF和TrkB表達的水平越高，提示腫瘤細胞的浸潤程度越重、分化水平越低；淋巴結轉移程度越重，預示結直腸癌的預后越差。

3展望

隨著近年來對BDNF的生物學特點及其作用機制的進一步闡述，在臨床應用、療效及預后評估等各方面已取得一定的成果。因其具有促進神經元生長、修復的作用，如何提高其透過血腦屏障的百分率而使其更好的發揮作用，如何促進內源性BDNF的產生或釋放，是需要我們進一步思考和研究的問題。相信隨著研究的不斷深入，BDNF必將有更多的新發現在臨床上被廣泛運用，造福更多患者。

參考文獻：

[2]張煒,王培軍,李銘華.側腦室內注入腦源性神經營養因子對AD小鼠酪氨酸激酶B及內源性BDNF表達的影響[J].中華神經醫學雜志,2013,12(2):574-577.

[3]金鵬,王德元.BDNF基因多態性在過敏性鼻炎中的硏究及上領竇后鼻孔息肉組織病理學和炎性發病機制的研究[D].山東大學醫學院,2017.

[4]鄧穎,張春虎,張海男,等.柴胡疏肝散及其拆方對抑郁模型大鼠行為及海馬、杏仁核、額葉BDNF及其受體TrkB的影響[J].中國中西醫結合雜志,2011,31(10):1373-1378．

[5]喬卉,安書成,徐暢.BDNF與抑郁癥的研究現狀及進展[J].生理科學進展,2011,42(3):195-200.

[6]張三明,魯翔.BDNF在局部腦缺血大鼠的表達[J].江蘇醫藥,2008,34(10):1032-1033.

[7]李愛麗,孟曉萍,楊文.大鼠局部腦缺血再灌注下丘腦CRH和BDNF的表達[J].中國老年學雜志,2005,25(9):1073-1075.

[10]王強,周建平.BDNF和TrkB在結直腸癌中的表達及低位直腸癌術前放化療對其的影響[D].中南大學湘雅二醫院,2012.

作者：成艷麗 單位：山東協和學院