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《中風與神經疾病雜志》2015年第十一期

帕金森病(PD)是全球第二大神經變性病，尚缺乏有效的治療方法，其發病機制尚不明確。但研究表明，PD發生與基因、環境、自然老化等多因素相關［1］。而吸煙與帕金森病的關系受到廣泛關注，現就吸煙對PD影響方面相關研究作一綜述。

1吸煙對PD具有神經保護作用

1959年，研究首次發現PD患者吸煙的比例高于非PD患者，1968年NefzgerMD第一次報道吸煙可能是PD的保護因素［3］。近幾十年，超過60個流行病學研究證明，吸煙能減低PD的發病風險及病情嚴重度。且有研究報道，吸煙量越大、時間越長，則患者PD發生率越低，對于已經戒煙者，隨著戒煙時間的延長，其對PD保護作用減低。但這些研究結果并不具有完全一致性［5］。為進一步明確吸煙與PD之間的關系，Kiyohara等［6］對54項流行病學研究進行了meta分析，結果發現，當前吸煙者罹患PD風險較不吸煙者低63%，而既往吸煙者(現已戒煙)較不吸煙者低41%。該研究結果顯示吸煙是PD的保護因素，同時也表明當前吸煙比既往吸煙對PD的保護作用更顯著。此外，有關于被動吸煙與PD相關性的流行病學研究表明被動吸煙有減低PD發病風險的趨勢［7，8］。另有研究報道，PD者比正常人更易戒煙，且戒煙越早的人罹患PD風險越高，這提示戒煙或可增加PD發病風險。進一步研究發現，PD戒煙年限平均約為10y左右，剛好對應了PD患者Hoe-hn-Yahr分期1、2兩期，從而有人提出新假說:易于戒煙可能是PD的一個極早期非運動方面的表現，類似于PD早期嗅覺減退、便秘等癥狀。他們同樣大膽提出，諸多流行病學研究證實的吸煙的積極作用很可能是逆向的因果關系，而不是吸煙的保護作用。近期有研究報道，吸煙對PD嗅覺減退有保護作用。既往認為吸煙本身對嗅覺可能產生不利影響，但研究發現，PD吸煙者的嗅覺評分明顯好于不吸煙者，而在正常對照組中卻沒有明顯差異或吸煙者更差［11］。其具體機制尚不清楚，但二者是否具有明確相關性，目前缺乏大樣本研究支持，有待進一步研究。

2相關作用機制研究

吸煙的神經保護作用更多的被歸功于尼古丁，但其實香煙中含有成百上千種物質，其神經保護相關作用機制尚不明確，現在多認為其主要通過煙堿型膽堿能受體(nAChRs)途徑發揮作用。

2．1煙堿型膽堿能受體(nAChRs)途徑研究發現，尼古丁可作用于腦部紋狀體、黑質、皮質、小腦等多處神經細胞使之抵御包括谷氨酸鹽、β淀粉酶、乙醇等誘發神經損害。這提示，尼古丁對腦部各區域環境毒素損害具有廣泛保護作用［12］。尼古丁通常通過激動外周和中樞神經系統的nAChR發揮作用。與PD病理最為相關的是存在于紋狀體束中的受體，紋狀體黑質通路中表達著多種多樣的受體亞型，其中主要的是α7與β2nAChR，后者又常與α4、α6結合形成主要的亞種群。尼古丁乙酰膽堿受體調節腦部許多區域突觸傳導和突觸重塑，通過激動多巴胺能神經元細胞膜的nAChRs可直接促進多巴胺(DA)的釋放。而這些受體鈣、鈉、鉀等離子門控通道的激活能增加細胞內鈣離子水平引起細胞膜去極化，進一步促進其他神經遞質的釋放。此外，突觸后膜nAChR的激活，可刺激下游信號轉導通路，在細胞水平增加磷脂酰激酶PI3K、Akt蛋白、Bcl蛋白的相關表達，發揮神經退行性變有保護作用［5，13］。尼古丁可激活膽堿能抗炎通路發揮抗炎作用。研究表明，通過作用于α7nAChR，可抑制相關炎癥因子［如巨噬細胞中的核轉錄因子-kB(NFkB)等］的激活及免疫細胞腫瘤壞死因子(TNF)等的釋放。動物實驗也發現，伴α7nAChR遺傳基因缺失的小鼠，其相關炎癥因子，如TNF-α、γ-IFN、IL-6等顯著增加。這表明，α7nAChRs與細胞炎癥因子的產生相關。有動物實驗發現，尼古丁增加成纖維細胞生長因子2及其他衍生神經營養因子表達。且這種上調作用會被nAChR拮抗劑所拮抗。這進一步表明，尼古丁的神經保護影響是由于nAChRs的激活，增加了多巴胺神經元的存活(通過激活抗凋亡因子)，防止紋狀體的神經性退變，從而對抗PD。正因為nAChR的激活可促進DA釋放、激活抗炎反應及增加神經營養因子表達，且促進受到PD累及的腦區的神經元的存活。許多的nAChR亞型(例如α7、α6β2、α4β2)被認為可以作為PD的一個治療靶點。

2．2非nAChRs途徑尼古丁除了發揮膽堿能作用，還可減少腦內有毒蛋白α突觸核蛋白、Aβ蛋白等的沉積。研究發現，煙草中的尼古丁及低濃度對苯二酚等能穩定α-突觸核蛋白的可溶性寡聚形式從而抑制突觸蛋白纖維形成。同樣的研究還發現它們同樣能抑制體內外Aβ沉積。另有研究發現尼古丁可吸附于α突觸核蛋白從而引起其結構改變，這一變化會影響蛋白的沉積。最近，還有人提出，炎癥反應會促進胃腸道α突觸蛋白的沉積，吸煙可通過改變胃腸道菌群減少胃腸道炎癥反應，從而減少α突觸蛋白的沉積及蛋白向中樞的傳導。這一影響可明顯減低發生PD及其他神經退行性病變的風險。此外，尼古丁還可作為一種抗氧化劑，抑制線粒體復合物1活性，從而減少氧自由基的形成，抑制氧化應激對神經細胞的損害。除了尼古丁，煙草中的一些其它成分也可通過非nAChRs途徑發揮神經保護作用。例如2，3，6-三甲基-1，4-萘醌(TMN)，這是一種單胺類氧化酶(MAO)A和B的抑制劑，動物實驗表明它能抵御1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導的神經毒性作用，減少內源性多巴胺代謝及氧化應激反應。同時它還可阻斷MAO介導的外源性毒素反應。MAO-B抑制劑能改善PD癥狀，減慢多巴胺代謝延緩PD進展，治療作用明確，已被廣泛用于臨床。煙草中還含有成百上千種其他不同的物質，這些物質與PD是否具有相關性及其具體的作用機制目前尚不明確，還有待更進一步的研究。

3潛在治療作用

3．1對PD運動癥狀的治療作用目前已知吸煙和PD發生率之間存在負相關性，尼古丁能調節多巴胺從紋狀體的釋放。增強的突觸多巴胺能水平，理論上有改善黑質紋狀體損傷而引起的運動癥狀的可能。有學者對果蠅進行試驗表明，尼古丁可減少果蠅的壽命及相關的運動癥狀。為了明確尼古丁是否能減輕PD運動損傷，還有人利用PD大鼠和猴子的動物模型進行了相關研究，但結果缺乏一致性。有結果顯示，無論PD大鼠還是猴子動物模型，尼古丁并不改善或者惡化PD黑質紋狀體損傷相關的運動功能障礙［19］。也有研究表明，運用尼古丁微泵作用于PD大鼠模型，可改善其前肢活動障礙及步態異常［20］。此外，大量臨床研究也已開展，只有約一半的研究回報了陽性的結果。結果的不一致性可能與各項研究中尼古丁使用形式、使用劑量、使用時間的差異性相關，還可能與實驗設計相關，而安慰劑作用可能也對結果有一定影響。要得出確切結論，更大型的雙盲對照試驗可能仍是必要的。

3．2尼古丁減少左旋多巴誘導的異動癥在探索尼古丁對于左旋多巴治療的PD動物模型作用的同時，還檢測了它對于左旋多巴誘導的異動癥發生率的影響。左旋多巴相關異動癥在大多數長期使用左旋多巴的患者中均出現，明顯影響患者生活質量。金剛烷胺是少數幾個能治療左旋多巴相關異動癥的藥物，但其作用有限且作用時間短［1］。利用PD大鼠實驗發現，尼古丁使用可使異動癥的發生率減低50%。在PD猴子模型中有著同樣的結果［12］。一項最新實驗，將兩種β2nAChR激動劑，ABT-089和ABT-894，分別作用于有異動癥的PD猴子模型。每組均設安慰劑治療組、nAChR激動劑治療組、尼古丁治療組。結果與安慰劑組相比ABT-089者異動癥發生率減低30%～50%，尼古丁使用者減低70%，與尼古丁類似，ABT-894使用者也減低70%。這一證據表明，尼古丁作為一種nAChRs激動劑，可減輕PD左旋多巴誘發的異動癥。

3．3尼古丁不能修復已經形成的神經損傷尼古丁對PD有明確的神經保護作用，但其能否修復已經形成的神經損傷尚不清楚。為此，有學者利用經典的6羥基多巴胺(6-OHDA)大鼠和MPTP猴子模型進行了對照研究，在大鼠組中，利用6-OHDA對大鼠特定腦區造成損傷，其中一組在損傷前及損傷后均給予尼古丁處理，另一組在損毀后2w給予尼古丁處理。結果，在損毀前后均給予尼古丁處理的大鼠，其行為學損傷及紋狀體多巴胺缺失的程度方面均較低，另外一組，當6-OHDA誘導的神經退變已經形成后，尼古丁并不能改善這些評估指標。同樣的在MPTP猴子模型中也證實，尼古丁對于先前已經存在的黑質紋狀體的損傷不具有神經保護作用。這些研究數據表明尼古丁并不能逆轉已經形成的多巴胺神經元損傷，但是它能影響神經退變的進程，延緩疾病進展。香煙中的多種物質對PD具有明確神經保護作用，減低PD發病風險，或許還能減輕PD相關非運動癥狀，如嗅覺障礙。尼古丁還可明顯減低左旋多巴誘發的異動癥，但對改善PD運動癥狀作用尚不明確。尼古丁對PD具有一定潛在治療作用，但其是否具有被用于臨床的可能性尚待更深入研究。

作者：程永清 田有勇 單位：南京醫科大學附屬南京醫院神經內科