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摘要：

甲襞微循環檢查是一種無創、直觀、量化、便于隨訪的方法，可以良好顯示微血管損傷情況，近幾年來逐漸受到風濕科醫生的重視。甲襞微循環可作為系統性硬化病早期診斷的依據，且與患者的指端潰瘍、肺臟受累等密切相關。在炎性肌病、未分化結締組織病及系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫病中亦可見相應甲襞微循環改變。

關鍵詞：

硬皮病，系統性；甲襞微循環；雷諾現象

雷諾現象是MauriceRaynaud于1862年最早描述的臨床綜合征，因寒冷和情緒變化誘發，出現發作性肢端缺血，典型表現為指（趾）短暫蒼白，隨之青紫發紅或疼痛和麻木感［1］。它可見于多數結締組織病，特別是系統性硬化癥（SSc）。對于有雷諾現象的患者，除了了解患者的臨床表現之外，我們還可以行甲襞微循環鏡檢查來觀察末端毛細血管損傷情況。

1甲襞微循環簡介

手指甲襞是指覆蓋在指甲根部的皮膚皺褶，其表皮為復層鱗狀上皮，上皮下為真皮乳頭，每個乳頭內一般有1～2支毛細血管，在顯微鏡下易見，甲襞微循環是沿小動脈→細動脈→毛細血管輸入枝→毛細血管輸出枝→細靜脈→小靜脈方向流動，甲襞毛細血管輸入枝和輸出枝形如發夾，統稱毛細血管袢（簡稱管袢）。早在1823年就有使用放大鏡觀察甲襞毛細血管形態的記錄，目前臨床上采用甲襞微循環鏡來顯示其毛細血管循環狀態，主要從形態、流態及袢周3個方面觀察微循環灌流狀態，并在一定程度上反映大循環狀態。管袢清晰度是鏡下觀察甲襞毛細血管不可缺少的指標。正常人甲襞毛細血管排列整齊，分布均勻，管袢清晰可見。管袢數是以遠心端第1排血管袢中部1／2以上為管袢計數區，低于此線、模糊不清者不計，計數時不應改變焦距，以免將不同深度的另一排管袢計入。輸入枝和輸出枝平行且管徑比例為1∶1．5。正常血管管徑粗細均勻，正常形態為發夾形，異常為交叉和畸形，正常情況下交叉的比例數應不超過30％，畸形應不超過10％。淤血型血管中有明顯淤血現象，血流變慢，紅細胞聚集嚴重，主要見于紅斑狼瘡（SLE）、雷諾病、SSc、肺心病患者。袢頂極度膨大型見于SSc。流態主要觀察流速，采用半定量法分為7個等級，包括線流、線粒流、粒線流、粒流、粒緩流、粒擺流、停滯。袢周可以觀察到毛細血管滲出，出血和乳頭下靜脈叢。乳頭正常呈鋸齒狀、波浪形，每個乳頭下有1～2根管袢，血管動力差、免疫力低等患者可出現異常可見淺波紋和平坦。管袢之間白色線條或螺旋線條，有時和汗滴相連，為汗腺導管。目前國內對微循環異常分級診斷的標準采用的是田牛積分法［2］，根據微循環各項指標改變的程度和加權積分值，綜合判斷可分為5級：①綜合積分值≥8或具備以下1項變化者為重度異常：a．管袢數減少至3條／mm以下，或減少80％以上；b．紅細胞重度聚集，管袢血流呈粒緩流甚至全停；c．血流中出現非局部因素引起的多數白微栓；d．管袢出血≥7條／1指甲襞。②綜合積分值≥4或具備以下2項變化者為中度異常：管袢數減少40％～60％；輸入枝管徑縮小20％～60％或增寬60％；或管袢縮短80％或增長50％以上；或輸出枝管徑增寬100％以上；明顯滲出；紅細胞中度聚集，多數管袢血流為粒流；管袢出血達3～6條／1指甲襞；血色暗紅；管袢形態短時間內變化，畸形加交叉型達40％～100％；乳頭平坦。③綜合積分值＞2或具備以下2項變化者為輕度異常：輸入枝、輸出枝或袢頂管徑增寬或縮窄達20％，管袢增長250％～50％或縮短20％，管袢畸形加交叉達40％；血流呈粒線流；有輕度滲出或出血1～2條／1指甲襞；乳頭下靜脈叢明顯且擴張變粗；管袢模糊；血流中白細胞全無或增多＞30個／15s；汗腺導管3～4個／1指甲襞。④綜合積分值≤2，甲襞微循環大致正常。⑤綜合積分值＜1，甲襞微循環正常。

2甲襞微循環在風濕病中的應用

2．1甲襞微循環在原發及繼發性雷諾鑒別中的應用近來隨著研究深入，雷諾現象的發病率逐年增高，普通人群的發病率高達2％～14％［1］。原發性雷諾病因未完全明確，相關的因素包括：①家族遺傳；②中樞神經系統功能失調，使交感神經功能亢進；③血循環中腎上腺素和去甲腎上腺素含量增高；④內分泌失調；⑤肢體小動脈本身的缺陷而對正常生理刺激反應過度。繼發性雷諾現象是其他疾病造成的血管功能障礙所致，包括結締組織疾病、血管閉塞性疾病、血液系統及神經系統疾病、藥物、職業損傷等［3］。甲襞微循環鏡有助鑒別原發性雷諾及繼發性雷諾。有文獻報道原發性雷諾的發病率可高達4．85％，女性患者多見且發病年齡較早。非寒冷刺激時，原發性雷諾患者甲襞微循環鏡下毛細血管結構是正常的，而繼發性雷諾可見毛細血管結構異常［4］。因此，甲襞微循環鏡檢查可以有效地區分原發性及繼發性雷諾。但是，有少數原發性雷諾患者可出現甲周毛細血管損傷，隨訪發現此類患者發展為結締組織病的概率明顯增加［5－6］。

2．2甲襞微循環在SSc中的應用雖然雷諾現象可見于多種結締組織病，但它幾乎見于每例SSc患者。SSc是一種全身性結締組織病，臨床上以皮膚增厚和纖維化及內臟器官受累為特征，是結締組織病中病死率較高的一種疾病。1980年SSc分類診斷標準已不能滿足SSc早期診斷、早期治療及避免內臟受累的需求。近期歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）硬皮病試驗研究組提出早期診斷指標包括雷諾現象、特異性抗體陽性、甲襞微循環檢查異常3項主要指標和指端潰瘍等6項次要指標［7］，無創、直觀、量化、且便于隨訪的甲襞微循環檢查引起了許多研究者的關注。1973年Maricq和LeRov首次描述了毛細血管顯微鏡下觀察到的SSc特征性改變：①管袢模糊，輸入枝、輸出枝和袢頂口徑明顯擴張，管長變短，呈巨袢，花簇狀，環狀擴張，排列嚴重紊亂，另外可見管袢脫落。②流速以粒緩流擺流及全停為主，紅細胞聚集由輕到重均可見。③袢周有明顯滲出、出血，乳頭為淺波紋或平坦，可見新生毛細血管等。此改變稱為“SSc樣表現”。國外學者將SSc甲襞微循環改變大致分為早期、活動期和晚期改變［8－10］。早期主要表現為少量增粗管袢和出血，微血管數無減少，血管排列相對整齊；活動期為增粗管袢和出血明顯增多，微血管數中等程度減少，血管排列紊亂；晚期則幾乎無增粗的管袢和出血，微血管數明顯減少，并有大片無血管區，出現分支血管／叢狀血管等，血管排列紊亂。國內外多項研究顯示SSc特征性甲襞微循環改變，可作為SSc患者的診斷依據。2013年美國風濕病學會（ACR）／EULAR提出了新的診斷標準，加入了包括甲襞微循環檢查異常、雷諾現象、特異性抗體陽性3項主要指標和指端潰瘍等6項次要指標，其敏感度可達91％，特異度可達90％，將SSc的診斷大大提前，有助于早期治療，改善預后［11－13］。有研究顯示甲襞微循環早期、活動期改變多出現在局限型SSc，晚期多出現在彌漫型SSc［14］，但國內的一項研究顯示SSc患者甲襞微循環改變在局限型和彌漫型間無差異。此外，SSc甲襞微循環改變與自身抗體密切相關［15－16］。Schlaget等［15］發現SSc甲襞微循環改變與抗核抗體（ANA）密切相關，甲襞微循環出現無血管區、巨型管袢、毛細血管密度減低和毛細血管增粗與ANA滴度1∶160或＞1∶160有顯著相關性；ANA陰性、甲襞微循環為早期改變的SSc患者血管病變進展較為緩慢；甲襞微循環晚期改變的患者，ANA核型以斑點型＋核仁型最為常見。甲襞微循環出現巨型管袢、無血管區與抗Scl－70、抗著絲點抗體B亞型相關；抗Scl－70抗體更多見于甲襞微循環晚期改變的患者且提示微血管病變進展較快。ACA陽性的患者甲襞微循環進展較為緩慢。甲襞微循環檢測可以預測患者發生指端潰瘍、指端營養缺失的風險。2009年由Sebastiani等［17］提出甲襞微循環指端潰瘍風險評估評分標準（CSURI）。2009年和2012年有2項研究分別納入120例和229例SSc患者，發現CSURI評估可提前3個月預測指端潰瘍的風險，其敏感度波動在92．98％～94．3％，特異度波動在81．4％～85．9％。甲襞微循環毛細血管缺失積分可提前6～12個月預測指端營養缺失［17－18］。此外，甲襞微循環晚期改變較早期及活動期改變患者更容易出現重要臟器受累［19－20］。嚴重的甲襞微循環改變與SSc患者肺臟和心臟病變密切相關。應用超聲心動圖評價SSc患者心臟受累程度時發現，甲襞微循環自早期到晚期病變，心臟受累程度也加重［14］。肺動脈高壓見于約12％的SSc患者，SSc肺動脈高壓是由于血管阻力增加引起的并發癥，早期甲襞微循環改變與出現肺動脈高壓風險相關。SSc相關的肺動脈高壓比其他非SSc結締組織相關的肺動脈高壓患者的病死率高，而且平均動脈壓的值與甲襞微循環評分和缺血評分密切相關［21］。最新的研究結果也發現甲襞微循環改變可預測SSc患者隨訪發生肺動脈高壓的風險［22］。此外，甲襞微循環晚期改變患者出現肺臟受累的頻率顯著高于早期／活動期患者，高分辨CT發現甲襞微循環晚期改變患者更易出現肺部蜂窩狀改變及肺活量和一氧化碳彌散量的改變［14］。腎臟活檢顯示有60％～80％的SSc患者有腎臟病變，腎小球濾過率指標比血肌酐水平能較早的反映腎臟的受累，有研究顯示患者的甲襞微循環自早期病變至晚期病變，腎小球濾過率也下降［23］。另外，研究顯示甲襞微循環晚期改變患者食道運動障礙出現頻率較高。Marie等［24］用膠囊胃鏡檢查SSc患者胃黏膜改變，結果顯示SSc患者常常出現消化道黏膜異常病變，為黏膜血管損傷的表現，且與指端潰瘍和甲襞微循環高積分密切相關。

2．3甲襞微循環在其他結締組織病中的應用甲襞微循環的“SSc樣表現”常見于SSc，但也可出現在結締組織病中。近期一項研究顯示除了SSc外，26．9％的皮肌炎／多肌炎、13．8％的未分化結締組織病及8．5％的SLE患者也可出現甲周微循環鏡下SSc樣的改變［9］。甲襞微循環的改變可反映皮肌炎的病情活動情況，有“SSc樣改變”的皮肌炎患者，血清肌酸激酶水平升高，疾病活動度評分增加；甲襞微循環毛細血管缺失評分與疾病活動度相關；甲襞微循環出血的得分與皮膚病變程度相關［25］。Pavlov－Dolijannovic等［26］研究發現伴雷諾現象的SLE患者甲襞微循環異常多表現為管袢增大、數目減少、紅細胞聚集、出血和粒流。Furtado等［27］發現SLE患者的甲襞微循環異常與抗U1－RNP抗體或ACL抗體陽性存在相關性。deHolandaMafaldoDiogenes等［28］納入63例混合性結締組織病患者，根據甲襞微循環表現分為“SSc樣表現”組和“非SSc樣表現”組，分析兩組臟器受累情況與甲襞微循環之間的關系，發現兩組的疾病病程、受累器官數目差異無統計學意義，而76％肺間質病變患者的甲襞微循環表現出“無血管區”。因此，甲襞微循環有可能成為判斷MCTD器官受累的預測性手段。甲襞微循環檢查是一種無創、直觀、量化、便于隨訪的方法，其應用于風濕性疾病以來，不少專家已總結出了一些疾病的特異性改變并得到廣泛認同，2013年ACR及EULAR的SSc分類標準將“甲襞微循環”作為其診斷標準之一，這充分顯示該項技術在SSc診斷方面的重要意義。其在其他常見結締組織病中應用也值得的進一步研究和探索。

作者：孫琳 劉湘源 單位：北京大學第三醫院 風濕免疫科