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《中華中醫(yī)藥雜志》2014年第七期

一、國(guó)外化藥霧化吸入劑

1.超聲霧化器的原理與臨床應(yīng)用超聲霧化器通過高頻交變電場(chǎng)中的壓電換能器進(jìn)行工作，將電信號(hào)轉(zhuǎn)換成周期性的機(jī)械振動(dòng)，并通過偶合液傳遞到藥物溶液，引起藥液分子振動(dòng)，最終導(dǎo)致液體界面破裂并產(chǎn)生氣溶膠霧滴。它的基本工作原理為BoguslavskiiYY和EknadiosyantsOK提出的界面波理論[9]以及由SollnerK提出的氣穴理論[10]。與噴射霧化器不同，超聲霧化器的霧化過程不受患者呼吸行為的影響，還可根據(jù)患者的病情調(diào)整霧化速率和霧滴大小等。并且，所產(chǎn)生的霧滴直徑分布較均勻。PedersenKM等[11]采用Malvern2600c測(cè)得SiemensSUN345超聲霧化器產(chǎn)生的妥布霉素霧滴空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD）為4μm，略高于振動(dòng)篩霧化器Aeroneb®（4μm）。2004年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)伊洛前列素霧化吸入溶液（Ventais®）上市，由美國(guó)CoTherix公司生產(chǎn)。GesslerT等[12]研究提示，噴射霧化器（IIo-NebTM）與超聲霧化器（Multisonic-CompactTM）療效相當(dāng)，但后者霧化時(shí)間更短（12-15min），肺部沉積量更高[分別為（39±3）%，（86±5）%]，因而所需劑量更小。

2.振蕩篩霧化器的原理與臨床應(yīng)用振動(dòng)篩霧化器的操作原理與超聲霧化器完全不同。在振動(dòng)篩霧化器中，具有一布滿（數(shù)千個(gè)）直徑約3μm微孔的不銹鋼篩網(wǎng)，微孔呈圓錐形，大小可根據(jù)具體要求進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)對(duì)此帶有錐形微孔篩網(wǎng)的液體進(jìn)行超聲振動(dòng)時(shí)，液體被擠出，產(chǎn)生大量的霧滴。根據(jù)振動(dòng)模式可將霧化器分為主動(dòng)和被動(dòng)兩種。主動(dòng)振動(dòng)篩霧化器如Aeroneb®Pro（AerogenInc）和eFlow®（PariRespiratoryEquipment），被動(dòng)振動(dòng)篩霧化器如MicroAir®，NE-U22（OmronHealthcare）等。振動(dòng)篩霧化器的優(yōu)點(diǎn)為殘留量低、霧化時(shí)間更短、有效沉積率更高，同時(shí)能霧化極小體積的劑量（低至0.5mL）和較好地保持藥物的活性等。如ElhissiAM等[13]分別采用Aeroneb®Pro和LC®Plus霧化硫酸沙丁胺醇脂質(zhì)體，結(jié)果顯示Aeroneb®Pro的霧化速率更高（分別為525mg/min，167mg/min），藥物穩(wěn)定性和患者耐受性更好，但LC®Plus產(chǎn)生的霧滴直徑更小[分別為（4.87±0.27）μm，（3.20±0.09）μm]。振動(dòng)篩霧化器更適于霧化生物大分子等穩(wěn)定性較差的藥物，如質(zhì)粒DNA[14]和α1-抗胰蛋白酶等[15]。Cayston®（GileadPharmaceuticals）為FDA于2010年2月批準(zhǔn)上市的氨曲南賴氨酸吸入溶液制劑，用于治療由銅綠假單胞菌感染引起的囊性纖維化。該產(chǎn)品采用基于eFlow®技術(shù)的Altera®霧化系統(tǒng)，單次給藥劑量為75mg，給藥時(shí)間為2-3min，纖維化癥狀顯著改善，患者肺功能提高[16]。

3.智能型霧化器原理與臨床應(yīng)用噴射霧化器霧化過程受患者呼吸模式的影響較大，超聲和振動(dòng)篩霧化器所受影響雖小，但患者呼吸行為仍會(huì)導(dǎo)致一定的個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)差異。因此，理想的霧化器能根據(jù)患者呼吸狀況適時(shí)調(diào)整霧化過程，實(shí)現(xiàn)藥物的高效霧化和疾病的個(gè)體化治療。如果在振動(dòng)篩霧化器加上一個(gè)呼吸檢測(cè)設(shè)備，則可達(dá)到此要求，這種裝置也被稱為自調(diào)式氣溶膠給藥系統(tǒng)（adaptiveaerosoldelivery，AAD®）。如2002年上市的ProdoseTMAAD®（ProfileTherapeutics），以及結(jié)合了Omron振動(dòng)篩技術(shù)的I-nebTMAAD®（PhilipsRespironics）也已于2004年上市。I-nebTM能根據(jù)患者的呼吸模式控制劑量，即通過監(jiān)測(cè)患者前3次呼吸的氣流峰值，確定霧化時(shí)間的間隔，隨后每次呼吸后均重新計(jì)算并進(jìn)行調(diào)整，以適應(yīng)整個(gè)治療周期呼吸模式的變化。霧化過程只發(fā)生在吸氣的前半期，從而保證藥物充分沉積在肺部而被吸收。GoodmanNB等[17]針對(duì)98例COPD患者評(píng)價(jià)支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素I-nebTM霧化治療的療效，結(jié)果顯示，其優(yōu)于噴射或超聲霧化器，患者呼吸困難或疲勞反應(yīng)明顯改善，97%的患者更樂于使用本品。由此可見，國(guó)外霧化吸入技術(shù)已很發(fā)達(dá)，霧化裝置琳瑯滿目，應(yīng)用于臨床的霧化吸入劑數(shù)量也在逐年增加，這大大提高了治療上呼吸道感染和其他呼吸系統(tǒng)疾病的療效，同時(shí)也改善了患者的順應(yīng)性。

二、國(guó)內(nèi)中藥霧化吸入劑

1.中藥霧化吸入劑的現(xiàn)狀國(guó)內(nèi)有關(guān)中藥霧化吸入的現(xiàn)代研究始于20世紀(jì)80年代末，但目前，國(guó)內(nèi)尚沒有獲得批準(zhǔn)的中藥霧化吸入制劑，但是作為一種療法，中藥霧化吸入在臨床上已經(jīng)比較廣泛的應(yīng)用。相關(guān)報(bào)道超過600篇，應(yīng)用的中藥及自制組方超過80個(gè)，其中報(bào)道較多的是用于肺部和呼吸道局部治療的雙黃連粉針劑、魚腥草注射液和清開靈注射液霧化吸入等[18]，用于全身治療的有丹紅注射液[19]、復(fù)方丹參注射液[20]、金耳多糖[21]、黃芪甲苷[22]、銀花合劑[23]等處方的霧化吸入，在報(bào)道中，中藥霧化吸入療法用于治療肺部和呼吸道疾病的占總報(bào)道數(shù)的90%以上[24]。以上報(bào)道說明中藥霧化吸入療法確實(shí)在治療肺部和呼吸道疾病方面展示出了一定的優(yōu)勢(shì)。研究表明，雙黃連、魚腥草等藥物的霧化吸入療法在治療肺炎、呼吸道感染、氣管和支氣管炎等疾病方面效果顯著，療效明顯優(yōu)于以靜脈注射或西藥療法。例如，孫國(guó)珍等[25]在研究中發(fā)現(xiàn)魚腥草注射液霧化吸入治療組對(duì)慢性支氣管炎發(fā)作期病人有效率為85.7%，顯著高于抗生素靜脈注射對(duì)照組，并且使用抗菌和止咳藥物無效的病人有效率為72.7%。此外，魚腥草液霧化吸入療法還可清除80.4%的呼吸道細(xì)菌。雙黃連霧化吸入對(duì)呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV）所致急性下呼吸道感染療效的研究[26]評(píng)價(jià)了雙黃連霧化吸入的療效。結(jié)果表明，治療后雙黃連組在癥狀、體征、緩解天數(shù)及血氧分壓方面均優(yōu)于對(duì)照組。中藥霧化吸入法治療肺癌繼發(fā)肺炎的效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的西藥靜注法。許守芳[27]將104例肺癌繼發(fā)肺炎病人隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，分別對(duì)病人采用中藥霧化吸入與抗生素加激素霧化治療。結(jié)果表明觀察組在顯效率與總有效率上顯著高于抗生素對(duì)照組。姜靜等[28]還觀察了中藥復(fù)方辛夷口服液在輕、中度支氣管哮喘治療中的作用，結(jié)果表明治療組的顯效率明顯高于對(duì)照組。中藥霧化吸入療法除用于呼吸道疾病之外，也較常用于全身疾病的治療。趙磊[29]觀察了不穩(wěn)定型心絞痛患者65例，治療組給予自制中藥煎液霧化吸入，對(duì)照組給予消心痛口服。結(jié)果顯示治療組總有效率88.2%，對(duì)照組只有67.7%，治療組有效率顯著高于對(duì)照組。張健文等[30]對(duì)比了復(fù)方丹參注射液霧化吸入和硝酸異山梨酯片治療心絞痛的臨床療效，結(jié)果表明丹參注射液的近期療效、速效作用、重度心絞痛療效、不穩(wěn)定性心絞痛效果等各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)均明顯優(yōu)于硝酸異山梨酯（P＜0.01）。

2.化藥、生物藥霧化吸入劑的進(jìn)展近年來，國(guó)內(nèi)學(xué)者也嘗試使用化藥、生物藥的霧化吸入療法，取得了不錯(cuò)的效果。劉鑒峰等[31]將干擾素α1b進(jìn)行125I標(biāo)記，選用新西蘭大耳白兔，以肌內(nèi)注射為對(duì)照，采用霧化吸入的方式給藥，不同時(shí)間點(diǎn)取血，γ計(jì)數(shù)儀測(cè)定血藥濃度，通過小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)和γ計(jì)數(shù)儀檢測(cè)肺組織不同部位的藥物分布情況和主要代謝臟器肝和腎中的藥物含量。結(jié)果表明，與肌內(nèi)注射比較，霧化吸入給藥后肺組織中的干擾素含量更高，肺組織內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為8h，明顯延遲，而腎組織中的藥物含量始終維持較低濃度。由此可判斷，霧化吸入干擾素是治療肺部疾病更為有效的給藥途徑。徐穎穎等[32]將利福平聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米?；鞈乙海≧FP-PLGA-NPs）以霧化吸入方式給予SD大鼠，在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定利福平在大鼠肺組織中的濃度，計(jì)算相應(yīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，與利福平注射液（RFP-Sol）相比較，研究其藥動(dòng)學(xué)過程，并評(píng)價(jià)其靶向性。結(jié)果顯示，與RFP-Sol相比，RFP-PLGA-NPs經(jīng)霧化吸入給藥后，大大提高了肺組織中藥物的分布并延緩消除，有顯著的緩釋性，從而降低藥物對(duì)全身的不良反應(yīng)，提高對(duì)肺結(jié)核的治療作用。邱鳳艷等[33]將健康家兔隨機(jī)分為雙肺通氣組、單肺通氣組、靜脈注射氨溴索組、氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入氨溴索組。雙肺通氣組雙肺通氣2h，其余3組行右側(cè)肺通氣2h。靜脈注射氨溴索組和氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入氨溴索組分別在右肺通氣前10min靜注氨溴索15mg/kg或采用自制裝置氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入氨溴索7.5mg/kg。比較各組通氣后右肺（通氣）支氣管肺池灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-10濃度的變化。結(jié)果與單肺通氣組、靜脈注射氨溴索組比較，氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入氨溴索組右肺灌洗液TNF-α、IL-1β、IL-8濃度明顯降低，IL-10濃度明顯升高；肺損傷評(píng)分急劇降低。結(jié)果證明氨溴索小劑量氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入可有效地抑制家兔單肺通氣的通氣側(cè)肺內(nèi)炎性反應(yīng)。

三、霧化吸入劑存在的問題及分析

與壓力定量吸入氣霧劑（pressuredmeterdoseinhaler，pMDI）和干粉吸入劑（drypowderinhaler，DPI）不同，霧化器一般以醫(yī)療裝置批準(zhǔn)上市，而不是作為藥物制劑的一部分。目前進(jìn)入臨床應(yīng)用的霧化器普遍存在系統(tǒng)龐大、技術(shù)復(fù)雜、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，且在一個(gè)相對(duì)較長(zhǎng)的治療期內(nèi)只能傳送一個(gè)劑量的藥物，因此，尚難以在臨床上廣泛應(yīng)用[28]。新型霧化器的開發(fā)應(yīng)在保證性能的基礎(chǔ)上盡可能簡(jiǎn)化部件，控制成本，而智能化與精確定量也代表了今后霧化器的發(fā)展趨勢(shì)。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)霧化吸入劑的研究明顯滯后，差距較大。目前，中藥霧化吸入給藥的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究基本為空白，存在眾多制約其發(fā)展的因素：首先，中藥有效成分的肺部吸收和代謝規(guī)律的基礎(chǔ)研究匱乏。因?yàn)閼?yīng)用于臨床的中藥制劑中的有效成分多為黃酮、木脂素等水溶性苷類成分，而這些成分體內(nèi)吸收和代謝的研究大多集中在胃腸道，肺部吸收和肺部首過代謝的研究尚未見報(bào)道。此類研究?jī)?nèi)容的匱乏嚴(yán)重制約中藥霧化吸入制劑的優(yōu)化設(shè)計(jì)。其次，中藥肺部給藥制劑和工藝研究匱乏。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)中藥霧化吸入的報(bào)道幾乎沒有對(duì)制劑的可吸入性進(jìn)行評(píng)價(jià)，只是在概念上證明中藥霧化吸入的給藥的可應(yīng)用性。因此，中藥霧化吸入給藥在制劑和工藝上面臨許多挑戰(zhàn)。再次，霧化吸入的影響因素研究匱乏。臨床上所使用的霧化給藥方式五花八門，傳遞藥物到肺部的效率能相差10倍甚至幾十倍，有的吸入方式根本不能將藥物傳遞到作用部位，國(guó)內(nèi)缺乏對(duì)霧化吸入影響因素及霧化肺部吸入可適應(yīng)性方面的研究。

四、展望

據(jù)報(bào)道，2001年全球肺部給藥市場(chǎng)達(dá)84億美元，并且每年以13％的速度增長(zhǎng)，2005年就已達(dá)到152億美元[34-35]。近年來肺部給藥系統(tǒng)在給藥裝置和制劑手段研究等方面取得了巨大進(jìn)步，其中一些已應(yīng)用于臨床并形成產(chǎn)品，國(guó)外蛋白質(zhì)和多肽類肺部給藥系統(tǒng)的研制也取得了一定成果，應(yīng)用前景樂觀。但霧化吸入劑的研究仍有很多方面需要改善和提高，如霧化器的規(guī)格和品種還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，霧化吸入劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)體系還不健全，霧化劑的安全性評(píng)價(jià)還未得到足夠重視，各種霧化方式對(duì)藥物有效成分影響的藥效學(xué)研究幾乎沒有。中藥霧化吸入劑的研究應(yīng)緊時(shí)代潮流，迅速提高，縮短差距，從而為“中藥現(xiàn)代化”的發(fā)展起到較好的補(bǔ)充作用，相信隨著制劑技術(shù)和分析水平的不斷發(fā)展以及藥學(xué)工作者的不斷努力，中藥霧化吸入劑的發(fā)展一定指日可待。

作者：韓飛黃瀟趙志冬羅曉健單位：江西中醫(yī)藥大學(xué)中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心