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摘要：為探討1例左下肢深靜脈血栓形成患者導管溶栓與抗凝治療的合理性及藥學監護過程，臨床藥師根據患者的基本情況、出凝血指標變化、溶栓與抗凝藥物作用特點，協助臨床醫師制定溶栓與抗凝治療方案，并對該病歷進行療效和不良反應的觀察，結果顯示患者在使用肝素聯合尿激酶導管溶栓抗凝后效果不佳，改用比伐盧定導管溶栓后，活化部分凝血活酶時間達標，患者癥狀改善。患者的溶栓與抗凝癥狀得到有效的控制，治療過程中未發生明顯的藥物不良反應，證明比伐盧定導管溶栓有效。

關鍵詞：臨床藥師；深靜脈血栓；導管溶栓；抗凝治療

深靜脈血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）是臨床常見病和多發病[1]，也是發生肺栓塞的高危因素。肺栓塞可嚴重威脅生命，同時，其遠期并發癥——血栓后綜合征（post-thromboticsyndrome，PTS）也嚴重影響患者的生活質量[2-4]。在美國，每年發病人數約60萬人[5]，國內DVT的發病率還沒有較為確切的統計數據，但有資料顯示，DVT是一種血管外科常見病，并逐年增加趨勢。目前，DVT的治療手段主要包括抗凝、溶栓、手術等[6]。美國胸科醫師學會（AmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP）了第10版靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南[7]，推薦深靜脈血栓以抗凝治療為主，但單純抗凝治療存在很高的PTS發生率和DVT復發率，而溶栓治療可以使血栓溶解、血流恢復、癥狀緩解，并降低PTS發生風險，在DVT治療中仍占有重要地位。本文就臨床藥師參與1例左下肢深靜脈血栓形成患者的導管溶栓與抗凝治療過程，對該患者溶栓與抗凝方案進行評估與監護，并對比伐盧定的使用進行了探討分析，以供臨床參考。

1病例資料

患者，男性，68歲，身高167cm，體重65kg，主因“左下肢腫脹3d”于2017年4月13日入院，患者3d前無明顯誘因出現左下肢腫脹，伴有乏力，無明顯麻木、疼痛，無胸悶、心悸，無下肢活動障礙，無發熱等不適。于當地醫院查彩超提示下肢深靜脈血栓形成，予以“血栓通”治療（具體用量不詳），并建議轉至本院血管外科。既往有高血壓病史10余年，最高血壓170～180/110mmHg（1mmHg＝133.2Pa），目前口服硝苯地平控釋片30mgqd，未規律監測血壓。吸煙40余年，最多每日1包，未戒煙。否認藥物、食物過敏史。入院查體：BP156/84mmHg，左下肢腫脹，可見少量靜脈曲張，可見斑點樣的色素沉著，雙側皮溫基本對稱，膝關節以上20cm周徑左側54cm，右側39cm，膝關節以下15cm周徑左側39.5cm，右側34cm。雙側股動脈搏動可，基本對稱，左足背動脈較對側減弱。本院急診下肢血管彩超提示“髂總、髂外、股總、股深、股淺、腘靜脈、脛后、腓靜脈STENISIS100%，左小腿肌間靜脈STENISIS100%”。入院診斷：①下肢深靜脈血栓形成；②高血壓3級（極高危組）。

2主要治療經過與監護

患者入院后完善相關檢查，排除腫瘤、風濕性疾病以及自身血栓調節指標異常，于2017年4月14日在局麻下急診行ANGIOJET左下肢深靜脈吸栓及造影術，術前造影見髂總靜脈以下血栓形成，髂靜脈閉塞，周圍大量側枝開放，吸栓術后造影見髂靜脈部分開通，但管腔明顯變窄，予球囊擴張髂靜脈，再次造影見髂靜脈狹窄無明顯改善，髂靜脈及以下血栓殘留，置入溶栓導管于髂總靜脈開口處，予行經導管接觸性溶栓（CDT）與經鞘管抗凝治療。術中給予尿激酶25萬U噴灑，術后給予8萬Uq3h泵注溶栓治療，同時給予肝素鈉注射液0.16萬Uq3h鞘管內泵注抗凝治療，同時監測出凝血指標與有無出血表現（見表1）。4月17日，患者左下肢腫脹較前無明顯減輕，張力較前明顯增加，復查下肢血管彩超提示“左側髂總、髂外靜脈閉塞，左股總靜脈、股深靜脈、股淺靜脈血流緩慢，左腘靜脈、脛后、腓靜脈閉塞”，擬改用比伐盧定代替普通肝素鞘管內抗凝，臨床藥師認為比伐盧定用于DVT屬于超說明書用藥，且目前無統一劑量標準，建議醫師應告知患者知情同意，醫師予采納，協同臨床藥師向患者介紹了病情與藥物相關信息，獲得其知情同意后，給予比伐盧定0.12g負荷劑量1h泵注后，以0.04gq3h持續鞘管內泵注，共8組。4月18日繼續用回普通肝素，加量至0.31萬Uq3h，尿激酶加量至10萬Uq3h。4月19日醫師考慮治療效果差，擬行髂靜脈支架置入術，予停溶栓，抗凝治療改利伐沙班20mgqd，次日開始口服，藥師考慮患者目前仍處于急性期，建議給予負荷劑量15mgbid，用足3周更合適，醫師予采納，但患者拒絕行髂靜脈支架置入術，擬保守治療，予帶藥出院，藥師給予用藥指導，告知3周后改用20mgqd維持，日常注意觀察有無出血表現。患者住院期間臨床藥師密切關注其出凝血指標動態變化，患者無出血不良事件發生。

3分析與討論

3.1DVT患者溶栓治療方案評價及藥學監護對DVT患者溶栓治療可迅速溶解血栓，使主干靜脈及時恢復通暢，且開放大量的側支靜脈，改善靜脈回流，減輕患者疼痛及下肢水腫等癥狀，可顯著提高患者生活質量。各種溶栓藥物在安全性、療效、纖維蛋白特異性和價格上有所不同。鏈激酶比尿激酶或阿替普酶有更高的出血癥發生率，同時還有免疫原性和變態反應性，故目前臨床少用[8]。阿替普酶比尿激酶有更強的纖維蛋白特異性，故療效、安全性比尿激酶高，但阿替普酶價格昂貴。故尿激酶成為目前我國臨床常用的溶栓藥物[9]。該患者屬于急性期混合型DVT，符合溶栓治療的適應證。溶栓治療首先要排除禁忌證，禁忌證包括：近3個月內有顱腦、胃腸等活動性內出血史或腦梗死史；近4周內有嚴重外傷史或接受過大手術者；難以控制的高血壓（收縮壓＞180mmHg，舒張壓＞110mmHg）；有凝血功能障礙者等。此患者沒有溶栓治療的禁忌證。患者入院后使用尿激酶64萬U•d－1溶栓4d，患者左下肢腫脹較前無明顯減輕，張力較前明顯增加，復查下肢血管彩超提示左側髂總、髂外靜脈閉塞，左股總靜脈、股淺靜脈和股深靜脈血流緩慢，左脛后、腓靜脈閉塞。經過臨床藥師和醫師的共同討論，該患者溶栓效果欠佳，根據《2012年深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[10]，尿激酶維持量為60～120萬U•d－1，持續48～72h，必要時持續5～7d，該患者使用尿激酶64萬U•d－1溶栓4d后效果欠佳，加上溶栓治療后未發現出血反應，纖維蛋白原（FIB）均高于1g•L－1，故尿激酶加量到80萬U•d－1繼續溶栓。溶栓治療的主要并發癥是出血，最嚴重的是顱內出血，需要嚴密監護，同時應注意使用后過敏反應、皮疹及支氣管痙攣的發生。治療過程中臨床藥師應關注患者皮溫、腫脹程度及疼痛的改善，另外溶栓治療過程中須監測血漿FIB和凝血酶時間（TT），FG＜1.0g•L－1時應停藥，TT的INR應控制在2.0～3.0。

3.2比伐盧定用于DVT的研究及評價該患者4月14日起給予治療量的尿激酶＋肝素3d后，各項指標未見改善，如APTT值一直未達到目標值的1.5～2.5倍；癥狀未改善（左下肢腫脹仍然較前無明顯減輕，張力較前明顯增加）；復查下肢血管彩超仍提示左側髂總、髂外靜脈閉塞，左股總靜脈、股淺靜脈和股深靜脈血流緩慢，左脛后、腓靜脈閉塞。故于4月17日改用比伐盧定抗凝治療2d，患者各種指標均有所改善，如APTT均值維持在54.52s左右，癥狀也達到改善（左下肢腫脹較前明顯減輕，張力下降）。目前，比伐盧定批準用于經皮冠狀動脈介入治療（PCI）抗凝的治療，Lincoff等[11]證明比伐盧定在PCI抗凝的治療較肝素療效、安全性更好，同時可以顯著減少嚴重出血事件。此外，比伐盧定使用方便，不需密切重復監測凝血功能，還可以避免肝素誘導的血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）的發生。但是，目前比伐盧定尚未批準用于DVT的治療，國外僅有少數用于DVT的研究報道，且劑量不統一，但均建議監測指標為APTT保持在目標值的1.5～2.5倍。Martinez等[12]報道了廣泛血栓患者使用依諾肝素診斷為肝素誘導的血小板減少癥后，改用比伐盧定聯合阿替普酶溶栓抗凝治療，比伐盧定劑量在0.06～0.072mg/（kg•h），10d后復查B超，患者血栓基本溶解，患者指標得到有效改善；Janjua等[13]報道了術后上肢DVT與活動性肺栓塞并發的患者，由于HIT或者有腦出血高危風險而選擇給予比伐盧定治療后[負荷劑量0.75mg•kg－1，維持劑量0.15mg/（kg•h）]，沒有血栓事件的發生；UNBLOCK文獻報道[14]比伐盧定[0.125mg•kg－1負荷，0.125mg/（kg•h）維持劑量]用于兒童DVT治療是安全、有效的。而比伐盧定作為HIT患者抗凝的藥物選擇，指南推薦的劑量為0.15～0.2mg/（kg•h），劑量范圍基本與導管溶栓病例報道的劑量相似。綜上，比伐盧定用于DVT患者的臨床數據較少，仍需更大量數據來研究比伐盧定在DVT患者中的有效性、安全性。

3.3DVT患者抗凝方案評價及藥學監護抗凝是DVT的基本治療手段，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，從而減輕癥狀，降低肺栓塞的發生率和病死率，但是單純抗凝不能有效消除血栓、降低PTS。該患者使用肝素注射液抗凝治療，因肝素注射液治療劑量個體差異較大，使用時必須監測凝血功能，一般采用靜脈持續給藥。根據《2012年深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[10]肝素注射液起始劑量為80～100U•kg－1靜脈推注，之后以10～20U/（kg•h）靜脈泵入，以后每4～6h根據APTT再調整，使APTT的INR保持在1.5～2.5倍（55～90s）。該患者肝素注射液0.23萬Uq3h抗凝3d，APTT一直未達標，加量至0.31萬Uq3h后達標，劑量調整是合適的。該患者為非腫瘤首次不明原因的DVT，ACCP-10指南推薦對于非腫瘤的DVT患者抗凝治療建議采用新型抗凝藥物，其次是維生素K拮抗劑，最后是低分子肝素。首發原因不明DVT合并輕到中度出血風險患者，3個月抗凝治療完成后，需根據性別和D-二聚體判斷是否需要延長抗凝治療。該患者出院后改用新型口服抗凝藥利伐沙班，該藥建議急性期使用15mgbid負荷劑量3周后改為20mgqd維持，故出院時臨床藥師指導患者服用利伐沙班片注意3周后調整劑量，日常監測是否出現牙齦出血、皮膚淤斑、尿色變紅、出現黑便等出血情況，3個月后復查判斷是否需要延長抗凝治療。

4小結

臨床藥師通過參與1例急性混合型DVT患者溶栓與抗凝治療的用藥監護，協助臨床制定了合理的藥物方案，并對患者用藥進行詳細的監護，保證了該例患者治療的有效性與安全性。同時該患者使用比伐盧定治療DVT效果明顯且安全性較好，為臨床DVT的抗凝治療提供了理論依據。由此提示臨床藥師，在實踐工作中應注重利用自身藥學優勢，積極針對此類治療風險高的急危重患者進行合理有效的用藥評估與監護，對于改善患者預后，保障患者的用藥安全能夠起到積極作用。

參考文獻

[2]中華醫學會放射學分會介入學組.下肢深靜脈血栓形成介入治療規范的專家共識[J].介入放射學雜志，2011，45（7）：293-296.

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[8]高申，陸方林.血栓栓塞性疾病防治的藥學監護[M].北京：人民衛生出版社，2016：31-33.

[9]馬歡.幾種溶栓藥物的比較[J].上海食品藥品監管情報研究，2000，（2）：1-5.

[10]常光其，陳翠菊，陳忠，等.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2版）[J].中華外科雜志，2012，7（50）611-614.

作者：黃麗云 閆佳佳 單位：海南醫學院第一附屬醫院