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一、中醫藥RCT臨床研究中安慰劑選擇存在的問題

1.中藥臨床試驗中對照組選擇存在的問題隨機、安慰劑對照、雙盲被視為高水平醫學科研設計的之一，隨著醫學研究的深入，越來越多的中醫藥RCT研究正逐步展開，但在整個RCT研究中，僅2.09%中醫藥臨床試驗選擇了安慰劑對照，付娟娟等檢索1979年至2008年共檢索到中醫藥安慰劑隨機對照研究231個，僅48個RCT研究（20.78%）提到安慰劑的應用，且部分研究缺乏科學性，設計不嚴格。所以，安慰劑對照在中醫藥臨床研究中應用并不廣泛。臨床研究中陽性對照的選擇必須是療效肯定、藥典中收載的藥物，標準治療方案也應是學術界公認的，可靠的陽性藥對照可以避免使用安慰劑，但多數中醫藥臨床試驗可能難以找到與試驗藥色、味、形一致的陽性對照藥。由于諸多主客觀原因，現行藥典或部頒標準中所收載的有些中（成）藥，其功能/效主治欠規范準確。所以，當前試驗條件的差異與既往臨床試驗結果的之間的矛盾，致使所選陽性對照在當前試驗條件下的療效不確切，尤其在等效性和非劣效性臨床試驗中，難以找到符合試驗條件的陽性對照藥，造成了不能提供有效對照的事實；在優效性檢驗中，如果不能證明試驗藥物的療效優于對照組，則試驗藥物的療效將難以評價，易造成人力物力的巨大浪費；因此，在進行優效性檢驗選擇陽性藥物對照將存在較大的研究風險。所以，目前多數的中藥新藥臨床試驗中多選擇安慰劑對照，很少選擇陽性對照藥。鑒于安慰劑對照在中藥新藥臨床試驗中的絕對意義，且選擇陽性對照及劑量對照存在較大的風險及困難；所以選擇安慰劑對照成為中醫藥RCT研究的必須選擇，且中藥選擇安慰劑對照基本符合倫理學要求，如存在較強烈的倫理學爭議，可采取疊加設計等靈活設計以最大可能來減少倫理學爭議。臨床研究中，選擇中成藥或中藥單體作為安慰劑對照，往往難于找到以中醫理論為依據的，和試驗藥物主治功能基本一致的藥物，即便選擇功效主治相對接近的藥物作為對照藥，往往易引起證候評定特征的質變，舍棄了中醫學“辨證論治”“一人一湯”這一基本主旨。化學藥物作安慰劑對照有其優缺點，優點是療效肯定、靶點明確、操作方便，既可以作平行對照也可以作陽性治療平行對照；但在非劣性或等效性檢驗中，以其為陽性對照，則存在既往臨床試驗未按中醫證型分層分析的缺陷，不能反映中醫理論的辨證論治特點，不能體現中醫證候的變化，且化學藥物難以模擬試驗藥色、味、形。所以在臨床研究中，中醫藥對照藥物選擇已成為當前新藥療效及安全性評價的瓶頸，也是困擾中醫藥臨床試驗的主要問題之一。

2.安慰劑對照的倫理學問題安慰劑對照的倫理學問題是老生常談的難題，自第五版赫爾辛基宣言修訂后，安慰劑對照選擇再次成為國內外討論的熱點。由于文化觀念、社會體制、經濟實力及衛生條件等方面各國之間存在著明顯差距，對安慰劑的態度不盡相同。研究經費不足，不能夠給予參與者足夠的經濟補償是當今國內臨床研究的難點，特別是在中醫藥的臨床研究中更為嚴重。在新藥研發的臨床試驗中,為了能夠準確、客觀地評價試驗藥物療效及安全性，合理的設置安慰劑對照組是非常必要的。然而，在使用安慰劑的問題上，研究者在臨床實驗上往往處于兩難境地，一方面，如果真正履行知情權明確對照組用藥情況，對所有臨床試驗的參與者真正實現平等對待，則會增大試驗過程脫失率，有可能會面臨樣本量不夠的問題,進而降低統計分析的效能及把握度；另一方面，如果對受試患者隱瞞部分治療事實，則易導致的倫理學問題，我國新藥臨床試驗規范中，不允許對受試者隱瞞可能使用安慰劑的實情，由此造成很多RCT研究無法使用安慰劑，難以真實客觀地評價一種藥物的療效及安全性。在新藥臨床試驗的安慰劑使用過程中，我們可以采取必要的技術處理手段，在不違反醫學倫理原則的基礎上，在一定程度上進行“欺騙”“隱瞞”；雖然安慰劑的使用是將社會利益凌駕于個人利益之上，然而事實上，安慰劑的使用與患者的利益之間是對立統一相輔相成的關系。

二、中藥湯劑安慰劑的制備選擇

安慰劑是一種似藥非藥的惰性物質，其外形與試驗藥物相似，但由中性物質構成、無藥理作用的物質。中藥安慰劑與西藥安慰劑的制備工藝有所不同，中藥安慰劑不容易采用淀粉、葡萄糖、0.9%氯化鈉溶液等制成片劑、膠囊劑、注射劑等各種劑型。雖然理論上，試驗藥物與安慰劑味道上的微小差別不大可能會改變受試者的反應或改變試驗結論，但對于中醫藥臨床研究，尤其是中藥湯劑的臨床研究，單純選擇陽性對照藥難以實現雙盲，中藥湯劑安慰劑則很難模擬試驗藥物的顏色、外觀、口感等，付娟娟等檢索RCT的60.17%的文獻描述了安慰劑的制作，但都難以確定是否真正做到安慰劑的雙模擬。目前，中藥湯劑安慰劑的制作多選擇食用色素、食品添加劑、食用苦味素等共同混合模擬其外觀、口感、顏色等性狀，但仍未有公認的標準參照，多數學者都進行了探索試驗，有學者選擇食用焦糖作、苦瓜、麥芽，共同煎煮取汁后，其口味與小兒清肺飲非常接近。唐旭東等反復嘗試后確定了大米加原藥物的1/20的制作方案，可在一定程度上保留原藥的氣味與外觀。羅丹采用智能感官技術為評價手段，對中藥安慰劑的制備工藝及質量評價方法進行研究，采用少量原治療藥物與一定輔料混合制成安慰劑的制備方法，且對其進行鑒別和藥理實驗，證明其在僅含有10%的原治療藥物且不具有生理活性，并采用智能感官技術對該安慰劑進行質量評價。國外有研究者采用逐步溶解抽提法，將原植物中的有效成分逐步去除，使其不具藥物活性，使其煎劑的外觀和氣味上與原植物做到盡可能的相似，此抽提方法目前只適用于單味藥物的研究，對于復方制劑尚不適用，缺乏實用性。另外，安慰劑制作過程中，對調味劑、著色劑等輔料的選擇應當謹慎，并嚴格按照國家《藥用輔料質量標準》和《食品添加劑使用衛生標準》執行。

本課題前期在國家“十一五”支撐項目《痛風的中醫分期治療方案的臨床研究》的臨床研究中，對雙盲設計中安慰劑湯劑的選擇及制作工藝方面進行了一些探索，從原料的選擇、配比、制作方法等進行了嚴格的質量控制，積累了一定經驗。本課題設計采用中藥湯劑作為實驗組，預實驗過程中先后選用中藥單體、食用苦味素、食用苦味素+焦三仙等作為安慰劑組一一對照，預實驗過程中發現，安慰劑色澤、質量、氣味、口感模擬性差，參與者依從性參差不齊，容易破盲。后采用焦三仙+佛手、陳皮、茯苓+食用苦味素作為中藥安慰劑湯劑對照組，其湯劑性、形、味等與治療組極其相似，模擬性好，且安全性高，無不良反應；且安慰劑組主要是健脾消食，行氣化濕藥物組成，如有輕微降低血尿酸的治療效果，更能減少兩組的基線差異，使統計結果更具有統計學意義，從而使治療組的治療效果更具有說服力。

作者：韓春雯李海昌溫成平謝志軍單位：浙江中醫藥大學