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【摘要】

結合2014年5月，世界衛生組織（WHO）的《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中，宮頸腺癌前驅病變分類與人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染最新基礎研究進展，對宮頸腺上皮病變的相關病理學問題及其研究進展進行簡要介紹。

【關鍵詞】

宮頸腺上皮病變；腺癌；癌，鱗狀細胞；癌，腺鱗狀；病理學臨床；人乳頭狀瘤病毒感染；分類法；診斷；治療；女性

在全球醫務工作者的努力下，宮頸癌尤其是宮頸鱗癌的防治，取得了舉世矚目的成就［1］。在為此驕傲的同時，宮頸腺上皮病變的防治問題和困境，卻逐漸凸顯出來（圖1）［2］，醫務工作者應予以重視。

1宮頸腺上皮病變的流行病學現狀及其診治對策

2010年世界衛生組織（WorldHealthOrganization，WHO）有關宮頸腺癌的統計數據表明，在過去20年中，全球范圍內宮頸腺癌在宮頸癌中所占比例，均具有大幅度增長。宮頸鱗癌防治較為成功的發達國家或地區，這一現象尤為突出，如經濟發達的歐洲，這一比例甚至已達到30％（表1）［3］。與此同時，有關宮頸腺癌病因和發病機制的研究，已取得較大成就［4］。

1．1宮頸腺上皮病變的流行病學現狀

2014年5月，WHO的《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中首次明確提出，高達94％宮頸腺上皮病變與人乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染有關。其中，HPV－16、－18及－45亞型是宮頸腺癌中檢出率最高的3種HPV亞型，而HPV－18亞型最多，檢出率最高［5］。這3種HPV亞型感染所致個體罹患宮頸腺癌的中位年齡為42～44歲，較其他常見高危型HPV（highrisk－HPV，hr－HPV）感染所致個體罹患宮頸鱗癌的中位年齡提前了10～20年。這項研究提示，宮頸腺癌主要累及對象為中、青年女性，因此其對女性健康和國家經濟的影響，較宮頸鱗癌更為嚴重，應引起臨床高度重視。在全球宮頸鱗癌發病數大幅度下降的同時，宮頸腺癌和宮頸腺鱗癌發病數卻均逆勢上揚［2］，見圖1。1990－2010年，全球宮頸腺癌發病率及其在宮頸癌中所占比例趨勢變化比較［3］，見表1。不同hr－HPV亞型感染所致宮頸癌患者的發病年齡比較［6］

1．2宮頸腺上皮病變發病率上升的原因

現有宮頸癌篩查及防治體系，對宮頸鱗癌的防治非常有效，但對宮頸腺上皮病變的防治效果，則相對較差。究其原因主要為：①宮頸腺上皮病變及其前驅病變，常發生于宮頸管內和（或）宮頸腺體的隱窩部位，因此宮頸脫落細胞學和陰道鏡檢查，均不易獲得病變組織，見圖2。②無論是宮頸脫落細胞學與陰道鏡檢查，還是組織病理組織學檢查，對于宮頸腺上皮前驅病變的診斷標準，相對于宮頸鱗癌而言，迄今尚較模糊，對其組織形態學診斷，仍是本領域的難點，因此對該病變容易造成漏診。③盡管HPVDNA檢測具有高通量、客觀、高靈敏感度的優勢，可大幅度提高對宮頸癌，特別是對宮頸鱗癌篩查的確診率，但由于HPV－16、－18和－45亞型均容易在HPV感染早期階段就被整合入宿主的DNA中，形成“整合型”感染［7］。與HPV游離型感染相比，整合后的病毒在宿主細胞內的拷貝數較低，造成HPVDNA檢測敏感度下降，這亦是導致該病變容易被臨床漏診的緣故之一。與此相對應的是，伴隨全球尤其是我國青年人性生活觀念和方式的轉變，人群中HPV感染率整體呈升高趨勢。同時，口服避孕藥、促生殖藥物、無孕激素拮抗雌激素類藥物使用率的上升，使女性宮頸腺上皮病變發生率明顯升高［8］。

1．3宮頸腺上皮病變的診治對策

研究結果顯示，超過50％宮頸腺癌及其前驅病變患者在宮頸癌初篩時，HPVDNA檢測結果呈陽性，而細胞學檢查結果卻呈陰性。因此，雖然仍有部分該病患者因HPVDNA拷貝數低而被漏診，但仍應積極推廣HPVDNA檢測，這樣可明顯提高宮頸腺癌篩查的敏感度。由于宮頸腺癌及其前驅病變常見HPV亞型感染屬于ɑ－7家族成員，較女性生殖道其他常見hr－HPV亞型感染發生宿主整合的速率更快，導致宮頸癌的危險性更高。因此，HPVDNA分型檢測，可進一步提高宮頸腺癌及其前驅病變篩查的針對性和有效性［9］。此外，HPV疫苗的廣泛使用，將大大提高宮頸腺癌及其前驅病變的防治效率。

2《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中宮頸腺癌的臨床分類

《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中宮頸腺癌的臨床分類與2003版相比，首次在各個組織學亞型中，將HPV感染納入宮頸腺癌的病因和發病機制［3］。因此，筆者將以此為線索，簡要對《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中宮頸腺癌的臨床分類進行介紹如下。總而言之，94％宮頸腺癌都與HPV感染相關。《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中關于浸潤性宮頸腺癌的臨床分類示意圖［5］，見圖3。

2．1100％與hr－HPV感染相關的宮頸腺癌分類及其預后

100％與hr－HPV感染相關的宮頸腺癌，包括最常見的普通型宮頸內膜腺癌（約占90％）［5］、非特指型黏液腺癌、腸型黏液腺癌、絨毛狀管狀腺癌及腺和神經內分泌混合性腺癌。其中，值得注意的是：①絨毛狀管狀腺癌發病年齡一般較小，平均僅約為35歲［10］，組織病理學特征呈子宮內膜樣分化。由于絨毛狀管狀腺癌以外生性生長方式為主，所以常缺乏肌層浸潤或僅侵及很淺的肌層，故預后良好。部分絨毛狀管狀腺患者的錐切／根治標本中，甚至無癌組織殘留。因此，建議盡可能對該病患者采取保守治療措施，目的是保留患者生育功能。②與此相反，宮頸神經內分泌混合性腺癌，則主要為小細胞癌，是一種預后極差、化療反應不良類型。該病患者多在發病后2年內死亡，即使進行根治性手術和大劑量化療也難于幸免［5］。

2．2部分與HPV感染相關的宮頸腺癌分類及其預后

部分與HPV感染相關的宮頸腺癌包括以下幾類。①子宮內膜樣腺癌：需強調的是，該病在宮體和宮頸均可發生，但二者的發病機制和預后均不同。如果該病發生于宮體，則一般與缺乏孕激素拮抗的雌激素刺激有關，疾病預后良好；如果發生于宮頸，則大部分與HPV感染有關，少部分則繼發于子宮內膜異位病灶，疾病預后與宮頸內膜樣腺癌相似。宮頸內膜樣腺癌患者的5年生存率明顯低于宮體內膜樣腺癌［5］。②宮頸透明細胞癌：大部分該病患者與HPV感染有關，少部分與患者母親在孕期曾服用己烯雌酚有關。該病患者可同時伴宮頸和陰道發育異常。需特別說明的是，與生物學行為惡性程度較高的宮體和卵巢透明細胞癌不同，宮頸透明細胞癌預后一般較好。③宮頸漿液性癌：該病在宮頸腺癌中非常少見，其發病機制部分與宮體漿液性癌相同，與P53基因突變相關，其余則由HPV感染所致。④印戒細胞癌：該病作為宮頸黏液腺癌中分化最差的亞型，如果其來源于宮頸腸型黏液腺癌，則屬于2．1中所述的100％與hr－HPV感染相關的宮頸腺癌，如果是繼發于宮頸胃型黏液腺癌，曾被稱為微小偏離型腺癌，則與HPV感染無關［11］。

2．3宮頸腺癌的罕見亞型分類及其預后

宮頸腺癌的罕見亞型均有其獨特的病因，與HPV感染無關，包括以下幾類。①宮頸胃型黏液腺癌：僅占宮頸腺癌的1％，該病的平均發病年齡僅為42歲。該病患者臨床癥狀常表現為水樣白帶和桶狀宮頸，這與Peutz－Jeghers綜合征相關，約50％該病患者具有STK11基因（位于19p）突變［12］。宮頸胃型黏液腺癌與一般宮頸腺癌不同，免疫組化檢查結果顯示，其通常表達幽門腺黏液標志物（HIK1083和MUC6）、CK7、CEA及P53，而hr－HPV相關宮頸腺癌一般無這些病理學特征。同時，該病患者的CK20灶狀可呈陽性（＋），作為HPV相關標志物，P16多呈陰性，或僅其灶狀呈陽性（＋）。宮頸胃型黏液腺癌由于一般起病隱襲，臨床早期診斷困難，故預后差，患者疾病無進展生存率僅為30％，顯著低于一般宮頸腺癌的74％［5］。由于該病的腫瘤細胞異型性多不明顯，故組織病理學活檢的檢出率極低，依賴組織病理學結果進行早期診斷的困難較大。②宮頸中腎管腺癌是另外一種罕見的宮頸腺癌，繼發于胚胎發育殘留于宮頸壁深部的中腎管殘件，與HPV感染無關。宮頸中腎管腺癌一般分化良好，疾病預后較好［

3《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中宮頸腺上皮前驅病變的臨床分類

20世紀90年代前，依據《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中，宮頸鱗狀上皮前驅病變的命名系統和分類原則，最初將宮頸腺上皮前驅病變命名為宮頸腺上皮內瘤變（cervicalglandularintraepithelialneoplasia，CGIN），并分為Ⅰ～Ⅲ級［14］（圖4）。在臨床實踐中逐漸發現，CGIN3級分類系統的重復性差，劃分標準較難掌握。因此與宮頸鱗狀上皮前驅病變的分級一樣，將其演化為僅區分低級別（lowgrade）CGIN和高級別（highgrade）CGIN的2級分類系統。在《WHO（2013）女性生殖系統腫瘤分類》中，關于宮頸腺上皮前驅病變的臨床分類，將宮頸腺上皮前驅病變分為腺體異型增生（glandulardysplasia）和腺體原位癌（adenocarcinomainsitu，AIS）。經過十幾年的臨床驗證和HPV檢測的驗證發現，宮頸腺體異型增生／低級別CGIN與hr－HPV感染的相關性和臨床意義均不確定，多為炎癥刺激的繼發變化，并非真正的宮頸腺上皮前驅病變。因此，《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中，宮頸腺上皮前驅病變分類明確提出，僅將AIS／高級別CGIN作為明確的宮頸腺上皮前驅病變，并限定其組織學診斷標準為：①細胞具有重度和顯著異型性；②可見核分裂象；③常見細胞凋亡。P16免疫組化結果呈彌漫強陽性，可用于宮頸腺上皮前驅病變的輔助診斷。由于需要將宮頸腺上皮前驅病變與子宮內膜異位、纖毛上皮化生、子宮下段腺體及反應性腺上皮異型性等病變和宮頸腺上皮前驅病變進行區別。因此，AIS的組織學診斷，是婦科病理診斷中的難點之一，這也進一步加劇了對宮頸腺癌篩查的難度。

3．1宮頸腺體原位癌

與宮頸腺癌相似，宮頸AIS的發病率在近年呈逐漸升高趨勢。其發病高峰年齡較宮頸腺癌更小，為35～39歲女性個體。需特別強調的是，同樣作為宮頸腺上皮前驅病變，宮頸AIS的危險性較高級別鱗狀上皮內病變（high－gradesquamousintraepitheliallesion，HSIL）更高。文獻報道，超過50％AIS患者同時伴HSIL或浸潤性宮頸鱗癌［15］。同時，大部分該病患者無癥狀，偶爾出現異常陰道流血。AIS多在宮頸癌常規篩查中偶然發現，檢出率僅為1／10。在《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中，關于宮頸腺癌前驅病變的臨床分類中新增加一種AIS亞型，即產生黏液的復層上皮內病變（stratifiedmucinous－producingintraepitheliallesion，SMILE）。該亞型于2000年首次被提出，絕大部分與宮頸HSIL、普通型宮頸AIS和宮頸浸潤性癌相伴，獨立存在較為罕見。SMILE細胞形態學既不同于鱗狀上皮內病變（squamousintraepitheliallesion，SIL）細胞，因其雖然呈復層排列，但中表層細胞有明顯黏液分泌；也不同于普通型宮頸AIS，因其雖然在宮頸上皮和間質交界處多呈現圓形或小葉狀輪廓，并分泌黏液，但并不形成明確腺體［16］。因此，最初這種宮頸腺上皮前驅病變曾被當作具有鱗狀上皮和腺上皮雙重分化的前驅病變代表。《WHO（2014）女性生殖系統腫瘤分類》中，關于宮頸腺癌前驅病變的臨床分類，將SMILE統一納入宮頸腺上皮前驅病變，并作為宮頸腺癌前驅病變的特殊亞型而被列出。在臨床應用中，考慮到SMILE常伴普通型宮頸AIS和宮頸浸潤性癌，因此筆者認為最好不將這種新增AIS亞型作為獨立診斷名詞使用，而應當仔細檢查周圍病變，作出明確診斷。對于宮頸AIS相關的臨床診療規程，包括如下幾類。①若宮頸細胞學檢查結果提示為不典型腺細胞／宮頸AIS，則按照2006年美國陰道鏡檢查與子宮頸病理學會（AmericanSocietyofColposcopy＆CervicalPathology，ASCCP）指南建議，應立即對其進行陰道鏡＋宮頸管診刮＋HPVDNA檢測，以明確診斷。②若組織病理學活檢結果提示為宮頸AIS，則約30％患者將最終被證明為早期浸潤性腺癌，因此建議通過診斷性錐切術明確病變范圍后，再決定實施進一步處理方案。③對于錐切結果提示為宮頸AIS的患者，臨床應特別關注切緣情況。與宮頸HSIL不同，部分宮頸AIS為多病灶，多呈跳躍性分布，不同病灶之間可相距數毫米（mm）。有臨床研究數據顯示，錐切標本中顯示“切緣組織病理學檢查結果呈陰性（病理科對于切緣呈陰性的定義，一般為病變與切緣距離為1mm以上）”者，約50％患者在子宮全切標本中，仍可見殘留病變；而錐切標本中顯示“切緣呈陽性”者，75％患者仍可在全切子宮內見到殘留病變。因此建議，病理科需詳盡注明每個切緣與病變的具體距離（mm），甚至有學者提出，只有病變距切緣10mm以上，才可診斷為“切緣呈陰性”。綜上所述，與宮頸HSIL相比，宮頸AIS對錐切標本的要求更為嚴格，如果不需要考慮患者的生育問題，全切子宮是比較謹慎的治療措施，否則冷刀錐切或激光錐切活組織檢查，均較宮頸環形電切術更為有效。

3．2宮頸早期浸潤性腺癌

在所有宮頸早期浸潤性癌中，絕大部分為早期浸潤性鱗癌，僅10％為早期浸潤性腺癌［5］。需特別指出的是，由于對宮頸早期浸潤性腺癌的診斷標準目前尚比較模糊，尚缺乏統一性，因此對約20％該病患者，無法與宮頸AIS進行準確的鑒別診斷。此外，與宮頸早期浸潤性鱗癌不同，對于宮頸早期浸潤性腺癌只能測量“腫瘤厚度”，而無法測量“浸潤深度”。在病變組織病理學上，對于宮頸早期浸潤性腺癌的診斷標準包括：①位置異常。異型腺體在大血管周圍或出現于正常腺體的范圍之外，但厚度必須為＜5mm，否則應診斷為進展期宮頸腺癌。②結構異常。明顯的乳頭、呈篩狀及腺體融合性生長或實性。③間質異常。周圍出現間質水腫、慢性炎癥或硬化性間質。④細胞異常。出芽的宮頸腺上皮具有豐富的細胞質，呈鱗狀上皮樣（squamoidappearance）

作者：劉從容 單位：北京大學醫學部病理系