本站小編為你精心準(zhǔn)備了急性髓系白血病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)程參考范文，愿這些范文能點(diǎn)燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

摘要：急性髓細(xì)胞性白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是白血病中最常見(jiàn)的類型。傳統(tǒng)治療以聯(lián)合化療為主,而患者完全緩解率和長(zhǎng)期無(wú)病生存率均較低。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)AML主要的發(fā)病機(jī)制包括融合基因、信號(hào)通路、白血病干細(xì)胞(leukemiastemcells,LSCs)以及骨髓微環(huán)境的改變等。該文旨在總結(jié)目前AML發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究進(jìn)展,并探討其未來(lái)可能的治療研究方向。

關(guān)鍵詞：急性髓系白血病;融合基因;信號(hào)通路;白血病干細(xì)胞;骨髓微環(huán)境

急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是骨髓中不成熟的髓系造血細(xì)胞異?？寺⌒詯盒阅[瘤,具有高度異質(zhì)性。已知AML是發(fā)生于血液系統(tǒng)造血干/祖細(xì)胞(hematopoieticstemorprogenitorcells,HSPCs)的惡性增殖性疾病,主要由于遺傳變化使髓細(xì)胞分化成熟障礙和凋亡受阻,導(dǎo)致其在骨髓中惡性增殖和積聚,從而影響正常的造血功能。目前,AML的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,研究AML的發(fā)病原因和機(jī)制,有助于臨床治療、藥物選擇和預(yù)后判斷。本文就近年來(lái)AML發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究作一綜述。

1融合基因

融合基因是由兩個(gè)或多個(gè)基因的編碼區(qū)相連,置于同一套調(diào)控序列的控制下而構(gòu)成的嵌合基因[1]。它可以通過(guò)染色體重排產(chǎn)生,也可以由異常轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生。在大量人類腫瘤中證實(shí),融合基因可以驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)展和惡性轉(zhuǎn)化[1]。目前常見(jiàn)于臨床的AML融合基因主要有以下幾種。

1.1MLL(KMT2A)-AF9(MLLT3)融合基因

MLL(mixedlineageleukemia)基因位于11q23染色體,在白血病尤其是AML中可發(fā)生重排而形成融合基因,且種類和數(shù)目眾多,約占AML相關(guān)融合基因的3/5[2]。MLL常見(jiàn)的融合伴侶為AF4、AF9和ENL,而MLL-AF9融合最為多見(jiàn),占所有AML患者的2%~5%[3]。t(9;11)(p22;q23)形成的MLL-AF9融合基因可見(jiàn)于86%的M5型AML中[4]。表達(dá)該類型融合基因的AML除表現(xiàn)出11q23染色體異常外,發(fā)病時(shí)多伴高白細(xì)胞、多器官浸潤(rùn)、常規(guī)化療難以緩解、緩解后極易復(fù)發(fā)、生存期短等臨床表現(xiàn),因此,MLL-AF9融合基因目前多被認(rèn)為是提示預(yù)后不良的獨(dú)立因素[2]。利用MLL-AF9的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染小鼠骨髓c-Kit+細(xì)胞,并移植到小鼠體內(nèi)建立MLL-AF9的AML白血病模型,可為后續(xù)MLL白血病的信號(hào)通路和治療靶點(diǎn)的研究奠定基礎(chǔ)[5]。此外,在MLL-AF9重排中,Evi1(ecotropicviralintegrationsite1)的高表達(dá)對(duì)LSCs的維持是必要的,也是預(yù)后不良的指標(biāo)[6],且其在造血干細(xì)胞(hematopoieticstemcells,HSCs)和LSCs中表達(dá)的差異性是針對(duì)MLL-AF9白血病治療的潛在靶標(biāo)之一。

1.2PML-RARα融合基因

PML-RARα(promyelocyticleukemia/retinoicacidreceptoralpha)融合基因通過(guò)t(15;17)(q22;q22)染色體易位后形成,該融合基因位于費(fèi)城染色體(Ph)上。PML-RARα的表達(dá)可干擾RARα在核內(nèi)的分布和對(duì)細(xì)胞分化的調(diào)控,使大量細(xì)胞阻滯在早幼細(xì)胞階段,約95%的急性早幼粒細(xì)胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)具有PML-RARα融合基因,該基因可成為APL的特異性分子標(biāo)志[7]。具有此融合基因的異常造血細(xì)胞在存活能力和增殖能力方面較正常造血細(xì)胞具有更大的優(yōu)勢(shì),不同基因異構(gòu)體分型的預(yù)后有明顯不同,短型患者緩解前的病死率及緩解后的復(fù)發(fā)率均高于長(zhǎng)型。此外,APL初診組和復(fù)發(fā)組的融合蛋白水平高于緩解組,因此,PML-RARα融合基因可用于APL的療效觀察、預(yù)后判斷及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)[8]。目前,大多數(shù)APL患者對(duì)全反式維甲酸(ATRA)較為敏感,ATRA可將未成熟的白血病早幼粒細(xì)胞分化為成熟的粒細(xì)胞,是目前較為理想的化療藥物[9]。

1.3AML1(RUNX1)-ETO(RUNX1T1)融合基因

AML1-ETO(acutemyeloblasticleukemia1-Eighttwenty-one)融合基因由t(8;21)(q22;q22)染色體易位形成,見(jiàn)于大約15%的AML患者中,多發(fā)生于M2型白血病中[10]。由AML1-ETO表達(dá)生成的融合蛋白是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,可抑制正常AML1蛋白質(zhì)介導(dǎo)的功能,改變?cè)煅婕?xì)胞自我更新及成熟過(guò)程,同時(shí)也產(chǎn)生啟動(dòng)異常造血細(xì)胞增殖的信號(hào),引起白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)[11]。AML1-ETO可通過(guò)直接結(jié)合和介導(dǎo)c-Kit(c-kitproto-oncogeneprotein)的啟動(dòng)子和內(nèi)含子增強(qiáng)子區(qū)域之間的遠(yuǎn)程相互作用來(lái)反式激活c-Kit的表達(dá);基因表達(dá)分析證實(shí),在t(8;21)AML中c-Kit的表達(dá)顯著增高,且通過(guò)ChIP-3C-qPCR分析證實(shí),AML1-ETO還可通過(guò)介導(dǎo)c-Kit啟動(dòng)子和內(nèi)含子增強(qiáng)子區(qū)域之間遠(yuǎn)程相互作用形成DNA循環(huán)[12]。另有研究表明,AML-M2型AML1-ETO患者中GATA-2基因表達(dá)量高,其高表達(dá)與疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差緊密相關(guān)[13]。因此,具有AML1-ETO融合基因且GATA-2高表達(dá)的AML-M2患者需要借助于其他治療,如地西他濱結(jié)合CAG[阿糖胞苷(Ara-c)+阿克拉霉素(ACR)+粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)]等的聯(lián)合化療方案。

1.4其他融合基因

除上述幾種融合基因外,近年來(lái)尚有許多新的融合基因型不斷被發(fā)現(xiàn),如NUP98-NSD1、ETV6-LYN、CBFB-MYH11、AML1/MTG8、SET-CAN、TEL-PDGFR、TLS-ERG、MLL-ELL、MLL-AF6(MLLT4)、FUS(TLS)-ERG和NUP98-HOXA9等[14-18],均成為白血病診斷、預(yù)后及微小殘留病(minimalresidualdisease,MRD)診斷的重要生物學(xué)標(biāo)志分子。此外,一些正常核型AML發(fā)生的功能性基因突變,如FLT3-ITD、c-KIT、MLL-PTD、NPM1等[19-22]分子特征的發(fā)現(xiàn),也為患者個(gè)體化治療提供了豐富的分子靶點(diǎn)。

2異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1Wnt/β-Catenin信號(hào)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)通路是一條在生物進(jìn)化中極為保守的通路。在正常的體細(xì)胞中,β-catenin只是作為一種細(xì)胞骨架蛋白在胞膜處與上皮–鈣黏蛋白(E-cadherin)形成復(fù)合體,對(duì)維持同型細(xì)胞的黏附、防止細(xì)胞的移動(dòng)發(fā)揮作用[23]。研究表明,Wnt信號(hào)在造血系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,β-catenin作為Wnt通路中重要的“調(diào)節(jié)子”,在HSCs的自我更新過(guò)程中具有重要作用[23]。將β-catenin在骨髓HSCs中過(guò)表達(dá)后,發(fā)現(xiàn)HSCs能在長(zhǎng)達(dá)8周的時(shí)間內(nèi)群體倍增100多倍,且約有30%細(xì)胞保持其干細(xì)胞特征,以上結(jié)果表明,β-catenin具有維持HSCs特性的能力[24]。鑒于Wnt/β-catenin通路對(duì)HSCs自我更新的重要性,Wnt/β-catenin通路的失控可能是AMLLSCs發(fā)生的一個(gè)潛在機(jī)制。研究表明,Wnt信號(hào)通路中各個(gè)組成部分及其調(diào)節(jié)因子的失調(diào)和異常可導(dǎo)致HSCs的不適當(dāng)擴(kuò)增和其分化子代的增殖,進(jìn)而導(dǎo)致白血病的形成[23]。有研究發(fā)現(xiàn),新型化合物SKLB-677具有阻斷Wnt/β-Catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力,該化合物在體內(nèi)外均顯示出良好的抑制AML的效果。

2.2PI3-K/Akt/mTOR信號(hào)通路

PI3-K/Akt/mTOR信號(hào)通路作為調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的眾多機(jī)制之一,在多種細(xì)胞生命過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用,在HSCs中同樣也扮演著重要的角色。通路中的一個(gè)組件失調(diào)則可引起腫瘤的發(fā)生[25]。PI3-K/Akt/mTOR(phosphatidylinositol-3-kinase/Akt/mammaliantargetofrapamycin)信號(hào)通路的異常激活與白血病細(xì)胞的增殖、存活和耐凋亡有關(guān)。有研究報(bào)道,50%~70%的AML患者表現(xiàn)出PI3-K/Akt的活化,PI3-K/Akt信號(hào)通路的激活與LSCs的凋亡缺失密切相關(guān),而LSCs的凋亡缺失是LSCs耐藥的根本原因之一[26]。因此,靶向阻斷異常激活的PI3-K/Akt信號(hào)通路,可能成為清除LSCs、逆轉(zhuǎn)LSCs耐藥和治愈白血病的關(guān)鍵。由于以PI3-K/Akt為中心連接的上下游基因或者負(fù)性調(diào)節(jié)基因等都能使PI3-K/Akt信號(hào)通路異常激活產(chǎn)生癌變并抵抗常規(guī)治療,因此,針對(duì)這一生物學(xué)特性制定聯(lián)合化療可能有效清除LSCs[27]。

2.3NF-κB信號(hào)通路核轉(zhuǎn)錄因子

-κB(nuclearfactor-kappaB,NF-κB)是一類具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的核蛋白因子,廣泛存在于多種組織細(xì)胞中,主要調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、增殖和分化等相關(guān)基因的表達(dá)[28]。NF-κB信號(hào)的失調(diào)可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和腫瘤等疾病的發(fā)生[28]。研究表明,NF-κB信號(hào)在多種白血病細(xì)胞中,特別是LSCs中可被持續(xù)活化,因此,抑制NF-κB的激活可緩解對(duì)正常HSCs的抑制,使正常HSCs進(jìn)入細(xì)胞周期[29]。研究表明,內(nèi)源性腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)作為一種促炎細(xì)胞因子,是腫瘤中NF-κB活性升高的原因[30]。在AML亞型M3、M4和M5細(xì)胞中均可產(chǎn)生TNF[31]。在TNF刺激下可促進(jìn)HSPCs壞死和凋亡,但導(dǎo)致AMLLSCs的增加。臨床研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)阻斷TNF-JNK-AP1信號(hào)通路,可以顯著提高LSCs對(duì)NF-κB抑制劑的敏感性,TNF-JNK-AP1和NF-κB信號(hào)的共同抑制可為表達(dá)TNF的AML患者提供更有效的治療[31]。

2.4JAK/STAT信號(hào)通路

Janus蛋白酪氨酸激酶(Janusproteintyrosinekinase,JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)信號(hào)通路在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、免疫功能和造血等多種生理過(guò)程中起重要作用[32-33]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn),JAK/STAT信號(hào)通路在多種腫瘤中被異常激活。JAK/STAT信號(hào)在AML干/祖細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng),尤其是高危AML。JAK/STAT活性的增強(qiáng)與AMLLSCs中包括受體酪氨酸激酶c-KIT和Fms樣酪氨酸激酶3(Fms-liketyrosinekinase,FLT3)在內(nèi)的生長(zhǎng)因子受體表達(dá)的增加和信號(hào)改變有關(guān)。c-KIT和FLT3的表達(dá)下調(diào)可顯著抑制JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo),并且JAK抑制劑能有效抑制FLT3突變AMLLSCs。小分子抑制劑或RNAi形成的JAK2抑制,可限制AMLLSCs的生長(zhǎng),而保留正常的HSCs。因此,JAK/STAT信號(hào)是支持AMLLSCs生長(zhǎng)和存活的重要機(jī)制[34]。JAK/STAT信號(hào)通路的持續(xù)激活為靶向JAK/STAT通路治療提供了理論依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn),伊馬替尼除了特異性抑制Bcr/Abl激酶活性外,還可間接抑制STAT通路;FLT3抑制劑可下調(diào)JAK/STAT通路的激活;JAK3抑制劑WHI-P131/JANEX-1和JAK2抑制劑AG490也可抑制白血病細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡而不影響HSCs[35]。此外,JAK2抑制劑Ruxolitinib在被FDA和EMA批準(zhǔn)用于骨髓纖維化治療的同時(shí),正被用于治療復(fù)發(fā)/難治AML患者的臨床試驗(yàn)階段[36]。此外,細(xì)胞因子受體的單抗及拮抗劑和RNAi技術(shù)也是靶向JAK/STAT通路治療的策略[37-38]。

3LSCs表面標(biāo)志物

AML細(xì)胞群是由不同分化階段的白血病細(xì)胞組成,其中最原始的細(xì)胞為L(zhǎng)SCs。雖然LSCs所占比例極少,但其具有維持白血病細(xì)胞克隆的作用。LSCs與正常HSCs相比有許多相似之處,不僅具有自我更新能力和有限的分化潛能,同時(shí)又具有其自身獨(dú)特的特征。由于LSCs大多處于G0期,對(duì)常規(guī)化療藥物具有耐藥性,因此,LSCs的存在是白血病復(fù)發(fā)的根源[39]。研究表明,LSCs表面獨(dú)特的分子標(biāo)志物,對(duì)于白血病早期診斷、微小殘留細(xì)胞的檢測(cè)以及靶向性治療具有重要意義[40]。表1總結(jié)了目前LSCs的表面標(biāo)志物。在以上LSCs表面標(biāo)志物中,目前研究較多的是關(guān)于細(xì)胞表面標(biāo)志物CD123的特異性抗體試劑及結(jié)合嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor,CAR)的T細(xì)胞技術(shù)治療[41]?，F(xiàn)已研發(fā)出幾種靶向CD123的單克隆抗體類藥物如7G3、MGD006、SCL362和SL-401等正在進(jìn)行臨床前及臨床試驗(yàn)。此外,關(guān)于靶向CD123的CAR-T治療也已完成臨床前研究并顯示出顯著的抗瘤效應(yīng),并處于I期臨床試驗(yàn)階段[42]。CAR-T細(xì)胞通過(guò)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)特定的抗原受體,通過(guò)該受體特異性識(shí)別靶抗原,進(jìn)而達(dá)到T細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的目的[43]。隨著CAR-T技術(shù)的發(fā)展并在B細(xì)胞腫瘤中取得顯著療效,人們把目光投入到更多的實(shí)體瘤與其他血液腫瘤的治療中。細(xì)胞表面標(biāo)志物CD47在AML患者的LSCs中高表達(dá)。CD47與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α結(jié)合產(chǎn)生抑制性信號(hào),從而通過(guò)降低吞噬細(xì)胞的活性降低機(jī)體固有免疫系統(tǒng)對(duì)白血病細(xì)胞的清除作用[44]。已發(fā)現(xiàn)CD47的單克隆抗體B6H12.2和BRIC126可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)LSCs的吞噬,但對(duì)HSCs無(wú)明顯影響[45],該特異性為AML的靶向治療提供了新靶點(diǎn)。

4白血病微環(huán)境

Schofield于2008年首次提出HSCs增殖、發(fā)育需要微環(huán)境支持的假說(shuō),隨后大量研究均證明了干細(xì)胞生態(tài)位區(qū)的存在[46-47],并提出HSCs微環(huán)境的概念。正常造血過(guò)程需要HSCs和微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用,一旦微環(huán)境的性質(zhì)和功能發(fā)生改變,將會(huì)影響HSCs的性狀和功能。骨髓造血微環(huán)境不僅是正常造血細(xì)胞發(fā)育的微環(huán)境,也是LSCs賴以生存的基礎(chǔ),對(duì)LSCs的生存和耐藥具有重要影響。

4.1歸巢到骨髓微環(huán)境

趨化因子受體CXCR4可介導(dǎo)骨髓微環(huán)境中的細(xì)胞錨定,并且在25%~30%的AML患者中過(guò)表達(dá)。CXCR4與CXCL12相互作用構(gòu)成了一個(gè)與細(xì)胞間信息傳遞、細(xì)胞遷移密切相關(guān)的偶聯(lián)分子對(duì),是實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能的基礎(chǔ)[48]。研究證實(shí),CXCL12還可促進(jìn)CXCR4高表達(dá)的AML細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的黏附和遷移,并通過(guò)激活PI3-K通路加強(qiáng)這一作用[49]。Colmone等[50]發(fā)現(xiàn),白血病細(xì)胞通過(guò)CXCL12/CXCR4信號(hào)通路改變正常骨髓造血微環(huán)境,使其正常的造血功能被擾亂,“劫持”了歸巢的HSCs。目前,針對(duì)CXCL12/CXCR4的靶向治療的研究主要集中在抑制白血病細(xì)胞向骨髓微環(huán)境的黏附與遷移上,從而降低微環(huán)境對(duì)白血病細(xì)胞的保護(hù)作用?，F(xiàn)已證明,CXCR4的單抗T134和CXCR4抑制劑AMD3100、AMD3465均可促進(jìn)AML細(xì)胞的分化和增殖抑制[51-52]。因此,針對(duì)CXCR4的研究可能為體內(nèi)殘留白血病細(xì)胞的清除提供新的治療策略。

4.2黏附到骨髓

研究表明,LSCs對(duì)骨髓微環(huán)境的黏附保護(hù)其免受化學(xué)療法或激酶抑制劑的損傷,整合蛋白通過(guò)與選擇素的相互作用鏈接到跨膜糖蛋白CD44上[53]。CD44作為促進(jìn)白血病進(jìn)展和化療耐藥的因素之一,可調(diào)節(jié)microRNA表達(dá)、啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和基因表達(dá),并誘導(dǎo)白血病細(xì)胞重編程以表現(xiàn)出更多的LSCs表型[54]。Jin等[55]證明,抗CD44的H90抗體可顯著減少人AML細(xì)胞在NOD/SCID鼠中的重建,且連續(xù)移植實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明LSCs可直接被靶向。目前已將CD44確定為L(zhǎng)SCs的關(guān)鍵調(diào)控分子。另有最新研究表明,AMLblast細(xì)胞的外泌體(exosome)可改變骨髓微環(huán)境,進(jìn)而促進(jìn)白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)并阻斷體內(nèi)骨代謝發(fā)育和骨形成。通過(guò)靶向參與外泌體釋放的調(diào)節(jié)劑Rab27a可影響AML細(xì)胞中的外泌體分泌,顯著延遲白血病的發(fā)展。在骨髓基質(zhì)細(xì)胞中,AML外泌體可誘導(dǎo)DKK1蛋白的表達(dá),從而導(dǎo)致成骨細(xì)胞的損失。此外,AML外泌體在骨髓基質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)HSCs支持因子(如CXCL12、KITL和IGF1)的廣泛下調(diào),并降低其支持正常造血的能力[56]。以上研究揭示,AML細(xì)胞可通過(guò)外泌體分泌抑制正常造血作用,從而形成有利于LSCs增殖和生存的微環(huán)境。LSCs與微環(huán)境相互作用對(duì)其干性的維持為清除LSCs提供了治療策略,并有望被應(yīng)用于其他類型的癌癥。

4.3缺氧/HIF-1α信號(hào)

研究發(fā)現(xiàn),白血病的生成發(fā)生在骨髓低氧的條件下[57]。已有研究表明,降低人AML細(xì)胞對(duì)低氧相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-induciblefactor-1α,HIF-1α)或缺氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)的應(yīng)答可引起細(xì)胞凋亡和異常定植,提示HIF-1α或HIF-2α可作為治療AML的靶標(biāo)[58]。微血管是骨髓微環(huán)境的有效成分,可提供適當(dāng)?shù)难鯕夂蜖I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。缺氧/HIF-1α的應(yīng)答可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的產(chǎn)生和血管生成,VEGF可激活內(nèi)皮細(xì)胞上的受體,在白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)中起重要作用[59]?？Х人岜揭阴?caffeicacidphenethylester,CAPE),是蜂膠中的主要有效成分,具有抗氧化、抗病毒、抗菌、消炎及提高免疫力等多種藥理活性,其中抗腫瘤活性最為顯著,是當(dāng)前新藥研發(fā)的熱點(diǎn)化合物[60]。CAPE可誘導(dǎo)HIF-1α的產(chǎn)生,并促進(jìn)HSPCs的歸巢和植入,這種作用主要依賴于HIF-1α的活化和骨髓微環(huán)境中CXCL12和VEGF表達(dá)的上調(diào)。HIF-1α抑制劑PX-478可降低腫瘤異種移植物中缺氧介導(dǎo)的VEGF表達(dá),發(fā)揮抗腫瘤活性[61]。另有研究發(fā)現(xiàn),缺氧可上調(diào)AML細(xì)胞中CXCR4的表達(dá)[62],同時(shí),HIF-1α可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中的CXCL12的表達(dá),從而促進(jìn)CXCR4陽(yáng)性白血病細(xì)胞的遷移和歸巢[63]。

5結(jié)語(yǔ)

據(jù)統(tǒng)計(jì),我國(guó)目前至少有400萬(wàn)白血病患者,每年約有4萬(wàn)新增患者。我國(guó)已將白血病列入重點(diǎn)防治的十大惡性腫瘤之一。其中,AML是最常見(jiàn)的白血病類型,約占小兒白血病的30%和成人急性白血病的80%,嚴(yán)重威脅人類健康。該病具有發(fā)病快、病情發(fā)展迅速、控制難、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差和發(fā)病率隨著年齡的增加而上升等特征。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫分型、分子遺傳學(xué)以及最近開(kāi)展的基因表達(dá)譜分析等領(lǐng)域的進(jìn)展,近年來(lái)的研究對(duì)于AML發(fā)病機(jī)制的理解已經(jīng)有了顯著的進(jìn)步,AML發(fā)病的許多異常分子逐漸明晰,因此,對(duì)于AML的本質(zhì)認(rèn)識(shí)越來(lái)越深刻。了解AML的分子機(jī)制對(duì)于設(shè)計(jì)針對(duì)病變分子的治療藥物,從而達(dá)到治愈AML的目的有著重要的作用。目前,根據(jù)不同發(fā)病機(jī)制研究出許多藥物,并逐漸應(yīng)用于臨床。盡管眾多學(xué)者對(duì)白血病的研究日益深入,但是完全治愈白血病仍然很困難,不少謎團(tuán)尚待破解。因此,針對(duì)AML發(fā)生發(fā)展機(jī)制方面的研究須不斷深入進(jìn)行,在此基礎(chǔ)上的靶向治療也必將為攻克該類白血病奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

作者：林凡琳；潘慧；劉勝先；陳晨；王黎；崔昌浩 單位：大連理工大學(xué)盤錦校區(qū)生命與醫(yī)藥學(xué)院