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作者：鄭君婷單位：福建醫科大學協和臨床醫學院

抑制增殖與誘導凋亡

惡性腫瘤的發病機制主要由于細胞無限增殖、凋亡受阻、分化障礙。細胞凋亡與細胞增殖的關系密不可分，有些藥物在抑制腫瘤細胞增殖的同時也誘導了細胞的凋亡。因此抗腫瘤藥物的研發多以抑制增殖、誘導凋亡及分化為主要作用機理。大量研究表明，大黃素對消化道腫瘤、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞具有明顯的抑制增殖及誘導凋亡作用，而其對白血病細胞也有明顯的抑制增殖、誘導凋亡的作用。張旭霞等實驗發現大黃素對人慢性粒細胞白血病K562細胞具有明顯的抑制作用，并呈濃度和時間依賴性，同時還能誘導K562細胞凋亡，其作用機制可能是使細胞受阻于G0／G1期而進入凋亡程序，c-mycmRNA表達降低，是大黃素誘導白血病細胞凋亡的原因之一。Chun-GuangW等研究發現大黃素治療后的K562荷瘤裸鼠腫瘤體積明顯縮小、腫瘤重量顯著減少。

WeiTN等研究表明大黃素能明顯抑制急性淋巴細胞白血病jurkat細胞的增殖，大黃素可通過下調促凋亡因子bcl-2、caspase蛋白家族、人類端粒逆轉錄酶（humantelomerasereversetran-scriptase，hTERT）、原癌基因c-myc等凋亡相關分子誘導細胞凋亡。LianX等實驗表明大黃素作用后的人單核細胞白血病（humanmonocyticleuk-emia，M5）U937細胞，bcl-2／bax基因及蛋白的比值下降，被激活的caspase-3陽性細胞增多，cas-pase-3蛋白表達水平下降，并呈時效關系，實驗說明大黃素對U937細胞具有抑制增殖及誘導凋亡的作用。王瀟等研究發現大黃素對APL細胞也有抑制增殖及誘導凋亡的作用。

磷脂酰肌醇-3激酶／蛋白激酶B（phosphatid-ylinositol3-hydroxykinase／activatedproteinkinase，PI3K／AKT）信號通路與白血病的發病有密切聯系。Alejandro等對急性淋巴細胞白血病（T-ALL）血液標本進行檢測，結果發現PI3K／AKT通路在T-ALL病人中普遍表達。在AML及CML病人的標本內也發現了AKT激酶及PI3K激酶普遍性持續性地活化，提示PI3K／AKT是促使白血病發生發展的重要信號通路。OlsenBB等研究發現大黃素能負調控PI3K／AKT信號通路中的多種信號分子，認為大黃素抑制腫瘤細胞增殖可能與抑制了PI3K／AKT通路多個信號分子的磷酸化有關。

王春光等研究發現大黃素處理后的K562小鼠瘤組織中PI3K、AKT蛋白表達水平明顯降低，而抑癌蛋白FoxO3a水平明顯升高。由此可見大黃素能夠明顯抑制裸鼠K562細胞移植瘤的生長，其機制可能與其抑制了PI3K／AKT信號轉導通路有關。

由此可見，大黃素對多種白血病細胞具有顯著的抑制增殖及誘導凋亡作用，其作用機制與上調凋亡抑制因子bax，下調促進凋亡因子如bcl-2、c-myc、hTERT，caspase凋亡途徑，調控細胞周期，抑制PI3K／AKT信號通路有關。

逆轉耐藥

腫瘤細胞的多藥耐藥性（MDR）是影響化療療效的主要因素之一，它可使腫瘤細胞對多種結構類型和作用機理不同的藥物同時產生抗藥性，從而降低化療藥物的療效。多藥耐藥是白血病復發率高，治療困難，預后欠佳的主要原因之一。因此逆轉白血病的多藥耐藥，能提高白血病的治療療效、改善生存質量，尤其是對復發后難治性白血病的治療有重要意義。天然來源核苷轉運抑制劑，如茶多酚、丹酚酸A等能夠抑制腫瘤細胞的核苷酸合成補救途徑，體外能增強抗腫瘤藥物的細胞毒作用，體內能協同抗腫瘤藥物抑制腫瘤生長并延長荷瘤動物的存活期。

JiangXF等研究發現大黃素有核苷轉運抑制活性，能增強抗腫瘤藥物的細胞毒作用，對腫瘤細胞的抗藥性也有逆轉作用。ZhengHY等實驗表明大黃素能有效抑制CML耐藥細胞KAR的增生、誘導其凋亡，同時還能下調耐藥基因mdr-1mRNA及BCR／ABL融合基因合成的P210蛋白水平的表達，說明大黃素可能具有逆轉CML耐藥的作用。CHENYY等將大黃素作用于APL耐阿霉素細胞株HL-60／Adr，發現HL-60細胞出現增殖抑制，bcl-2、c-myc、caspase前體表達下調，提示大黃素可能具有逆轉阿霉素耐藥的APL作用，為治療APL提供新思路。

多藥耐藥相關蛋白（multidrugresistancepro-tein1，MRP1）能夠通過細胞膜主動外排多種抗腫瘤藥物，從而降低白血病細胞內的化療藥物濃度，引發靶細胞抗凋亡現象，而PI3K／AKT信號通路能上調MRP1蛋白水平，導致白血病細胞耐藥。因此PI3K／AKT不僅與白血病的發病有關，還與其耐藥機制有密切關聯。大黃素通過抑制PI3K／AKT信號通路，不僅可影響白血病細胞的增殖與凋亡，還能逆轉其耐藥。

由此可見大黃素具有逆轉白血病細胞多藥耐藥的作用，其作用機制可能是直接抑制多藥耐藥基因MDR，通過抑制PI3K／AKT信號通路下調多藥耐藥基因MRP1的水平。

增敏作用

大黃素不僅具有顯著的細胞毒作用，還可上調機體對抗腫瘤藥物的敏感性，提高腫瘤治療效果。大黃素在細胞體內可產生活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS），在多種腫瘤細胞中低劑量即可增強砷劑的作用。MeganBrown等使用砷劑聯合α-干擾素治療成人T細胞白血病（adultT-cellleukemia，ATL）取得明顯療效。但該聯合方案的缺點是砷劑劑量大，ATL患者的中位生存時間只有6個月。

遂改進治療方案采用砷劑（As）、α-干擾素（IFN-α）聯合大黃素、二十二碳六烯酸（docosa-hexaenoicAcid，DHA），體外試驗觀察到這一方案可以阻斷細胞周期，并且能殺死感染了人類T淋巴細胞白血病病病毒I型（humanT-lym-photropicvirus-I，HTLV-I）的細胞。使用大黃素和DHA后，砷劑的劑量較原方案降低了100倍，卻不影響對ATL細胞的抑制作用。這項研究的結果為難治性ATL患者使用As／IFN-α聯合大黃素和DHA進行常規治療提供了理論基礎，同時也表明大黃素能提高機體對砷劑的敏感性。

ZhengZH等將大黃素、伊馬替尼及大黃素聯合伊馬替尼分別作用于耐伊馬替尼的CML細胞，實驗發現大黃素聯合伊馬替尼用藥組對K562耐藥細胞的抑制細胞增殖及誘導凋亡作用較單藥組作用明顯增強，p210BCR／ABL蛋白表達水平較單藥組明顯下調。實驗表明大黃素不僅能逆轉伊馬替尼的多藥耐藥，還能上調K562細胞對伊馬替尼的敏感性，發揮協同作用。

免疫調節

目前骨髓移植是唯一能治愈白血病的手段，骨髓移植后的病人為了避免發生移植排斥，需長期服用抗排斥藥物，如果大黃素能夠調理機體免疫，配合西藥抗排斥藥物聯合治療，可減低移植物抗宿主病（graftversushostdisease，GVHD）及骨髓移植后感染的發生率。沈乃營等分別給予人淋巴細胞不同劑量的大黃素和環孢素A（CsA），發現大黃素對活化淋巴細胞IL-2、IL-4的分泌具有明顯抑制作用，因此認為大黃素在體外可以通過抑制IL-2和IL-4的分泌發揮免疫抑制作用。

WangRT等研究表明大黃素可能通過提高淋巴細胞內活性氧的生成水平，促進淋巴細胞凋亡來發揮免疫抑制作用。LiuYX等研究表明大黃素能抑制淋巴細胞增殖、調節淋巴細胞亞群比例、調控Th1和Th2類細胞因子，達到抑制免疫的作用。由此可見大黃素具有免疫抑制的作用，為大黃素運用于移植抗排斥的治療提供理論依據。

綜上所述，大黃素具有抑制白血病細胞增殖、誘導凋亡、逆轉耐藥、藥物增敏、免疫調節等作用，其作用機制與下調凋亡通路及其相關分子、PI3K／AKT信號通路、抑制多藥耐藥基因、減少淋巴細胞增殖發育相關因子的分泌、抑制淋巴細胞增殖等有關。大黃素抗白血病的具體機制尚待進一步闡明。現代藥理分析認為大黃素是一種酪氨酸激酶抑制劑，后者可作為三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖，因此大黃素是否也能作為靶向抗白血病藥物，有待深入的探討。