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1病例資料

血氣分析：pH7.38，pCO238mmHg，pO275mmHg，血常規示白細胞3.6×109/L，中性粒細胞2.87×109/L，血紅蛋白53g/L，血小板4×109/L；凝血常規：PT19.1秒，APTT43.4秒，FIB0.96g/L，D-二聚體14.75ug/ml。骨髓涂片：增生偏低，粒系63%，早幼粒細胞1%，未見巨核細胞。診斷患者合并DAH、蛛網膜下腔出血、眼底出血。立即給予高流量面罩吸氧，甲強龍80mg/d，連續輸注少白紅細胞、血小板、血漿，及甘露醇、速尿脫水降顱壓，加用卡泊芬凈抗真菌。一天后患者體溫恢復正常，咳嗽、咯血、氣喘癥狀明顯緩解，甲強龍80mg/d共3天后減量為40mg/d。6月26日改為鼻導管吸氧，復查胸片示兩肺滲出性病變，較前片吸收好轉（見圖1C），停用伏立康唑。6月28日痰培養結果示嗜麥芽窄食單胞菌，抗生素調整為頭孢哌酮舒巴坦抗感染，甲強龍減為20mg/d。7月5日復查骨髓涂片提示緩解。停用ATRA、甲強龍，予G-CSF升細胞及繼續抗感染治療。目前患者血象恢復，準備行下一療程鞏固化療。

2討論

ATRA誘導APL可獲得很高的血液學緩解率，但耐藥、分化綜合征(differentiationsyndrome，DS)等限制了ATRA的療效。DS的肺部并發癥主要表現為呼吸衰竭、胸腔積液、DAH、氣胸等，DAH作為較嚴重的表現之一，一經發作，進展迅速，需引起臨床醫生的高度重視。在ATRA誘導APL化療過程中，出現高白細胞、肺浸潤、需氧量增加時，應高度懷疑DAH，及時治療可大大減少DAH的發生。DAH是一種以肺泡毛細血管、微動脈和微靜脈彌漫性出血為獨特表現的臨床綜合征。大多數DAH是由于肺毛細血管炎引起，常見原因有ANCA相關性血管炎、系統性紅斑狼瘡、自體骨髓移植、藥物（如化療藥物、丙硫氧嘧啶）等；非血管炎或毛細管炎病理表現的疾病亦可引起DAH，這種類型多表現肺泡內紅細胞增多，輕者常見于特發性肺含鐵血黃素沉著癥、彌散性血管內凝血（disseminatedinravascu-larcoagulation，DIC）、藥物（胺碘酮、青霉素、呋喃妥因）；重者常見于骨髓移植、氣體吸入、細胞毒藥物治療、放療、急性呼吸窘迫綜合征等。除上述列出的藥物可引起DAH外，早在上個世紀末就發現ATRA亦可引起DAH。近年還發現安非他明、貝伐單抗、雷那度胺也會引起DAH。DAH的分子機理尚不清楚，目前認為炎癥反應為主要發病機制。APL細胞分化過程中產生趨化因子，表達粘附分子，促進分化的APL細胞肺部浸潤。

DAH一般出現在ATRA治療后6-16天，多表現為咯血、呼吸困難、貧血。胸部X線或CT是發現DAH的重要手段。發病初期，患者可能無明顯癥狀，但胸部X線或CT可有異常表現。胸部X線表現為兩肺紋理彌漫性、模糊斑片影，反復發作者因肺纖維化可呈網格影或蜂窩樣。胸CT表現為兩肺散在毛玻璃樣改變，若出現空洞、結節、彌漫性斑片影亦應考慮DAH。這些均是非特異性表現，故早期需借助于支氣管鏡檢查。DAH患者支氣管肺泡灌洗液內紅細胞明顯增多，無明確的細菌、真菌、病毒。此項檢查有助于確定疾病病因，排除感染，確立肺泡出血的診斷，可以明確出血部位和范圍。肺組織活檢亦具有重要的診斷價值，但創傷性大，可能加重患者病情、增加死亡率，限制了其在臨床中的應用。該患者咳嗽、咯血、氣喘，胸片示兩肺多發斑片狀模糊影，與DAH診斷相符，其同時存在肺部感染，應行支氣管肺泡灌洗以鑒別診斷及明確病原菌，但患者發病時血小板極度減少、呼吸衰竭，病情危重，未能進行支氣管肺泡灌洗。在臨床工作中，應重視此項檢查，其對于DAH的診斷具有重大意義。DAH的預防重于治療。首先，要充分認識DS，早期診斷、治療DS可預防DAH的發生。一般DS出現在ATRA誘導治療后10-12天左右，至少具備以下三項指標異常即可診斷DS：白細胞數、體重、體溫、血壓、氧需求量、血肌酐。

該患者ATRA誘導治療12天時出現發熱、咳嗽，白細胞呈逐漸上升的趨勢，這可能就是DS的早期表現，若能及時給予激素干預，可能阻止DAH的發生。其次，未發生DS前給予激素預防。雖然DelaSernaJ等提出預防性使用激素不能降低DS的發生率和嚴重程度，但KelaidiC等研究發現，APL93組和APL2000均給予ATRA聯合柔紅霉素、阿糖胞苷化療，APL2000組中白細胞超過10×109/L的患者預防性給予地塞米松10mgq12h共3天；兩組發生DS的患者接受相同劑量的地塞米松治療。結果發現APL93、APL2000兩組因DS死亡的患者分別為8/139、2/133。因此提出白細胞>10×109/L的APL患者應給予激素預防治療。該患者ATRA誘導15天時白細胞較前明顯上升，2天后出現DAH，若給予激素預防治療，可能會阻止并發癥的發展。因此，我們認為對于初診時白細胞<10×109/L的APL患者，當白細胞呈明顯上升趨勢時，若無使用激素禁忌癥，可考慮給予激素預防治療。

糖皮質激素治療DAH的起效機制尚不清楚，可能與抑制肺泡細胞產生趨化因子、減輕分化中的APL細胞肺泡浸潤有關。DS發病后期或嚴重的DAH患者產生趨化因子，激素不能減少肺泡產生趨化因子，因此在DS早期使用激素效果更好。常規劑量為20mg/d，至癥狀緩解后逐漸減量。近年來，還發現重組人凝血因子VIIa（humanrecombinantactivatedfactorVIIa，rFVIIa）治療DAH有顯著療效。經纖支鏡將配制好的rFVIIa溶液（生理鹽水50ml+rFVIIa50ug/kg）注入到兩側的支氣管內，能迅速止血，且無血栓等副作用。但研究的病例數均很少，仍需更多的病例資料證實rF-VIIa的療效及副作用。本例患者在ATRA誘導治療16天后出現DAH，DAH出現的時間與之前的病例報道相一致，發生DAH時，是否停用ATRA？有學者提出停用ATRA對DS是無效的；有學者提出發生不嚴重的DS，可不必停用ATRA，然而，嚴重的DS（如DAH或急性腎衰）時，需停用ATRA，癥狀緩解后再重新給予ATRA。當再次恢復ATRA時需予減量25%，3-5天后若無DS表現，再逐漸加量至起始劑量。本例患者出現DAH時，我們考慮到患者療程未結束，可能影響疾病緩解及預后，在給予激素及嚴密監測病情的情況下，我們選擇繼續使用ATRA，最終患者病情好轉。我們認為發生DAH時，是否停用ATRA應視患者情況及治療反應而定。

3總結

DAH是一種少見的臨床綜合征，往往無典型的臨床癥狀，常容易漏診誤診，貽誤患者最佳的搶救時機。當診斷有懷疑時，需結合是否有咯血或貧血、呼吸困難等臨床表現，及影像學、支氣管肺泡灌洗進一步確診，盡早給予激素預防或治療。從本例患者的救治中體會到，早期診斷、積極治療是搶救APL并DAH成功的關鍵，有助于改善預后、降低病死率。

作者：王方方何斌姜揚文單位：江蘇省蘇北人民醫院血液科