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摘要

目的探討急性白血病患兒合并真菌血癥的危險(xiǎn)因素。方法以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心2002年1月至2014年6月收治的急性白血病且2次血培養(yǎng)真菌陽性的病例為真菌血癥組;以同期住院、同性別、既往無真菌感染、且未發(fā)生真菌血癥的急性白血病患兒為對照組，樣本量對照組與真菌血癥組1∶1。采集年齡、白血病狀態(tài)(緩解與否)、復(fù)發(fā)情況、住院時間、是否應(yīng)用含激素的化療方案、中性粒細(xì)胞缺乏(＜0．5×109•L－1)及其持續(xù)時間、中心靜脈置管、廣譜抗生素應(yīng)用和合并敗血癥等因素，行真菌血癥組和對照組單因素和多因素分析。結(jié)果真菌血癥組納入48例，男32例，應(yīng)用化療藥物累計(jì)中位時間98(3～300)d，中位年齡5．6(1．4～13．8)歲;對照組納入96例，應(yīng)用化療藥物累計(jì)中位時間201(4～1080)d，男64例，中位年齡6．7(1～15)歲。①真菌血癥組48例均有發(fā)熱，中位發(fā)熱時間8．6(1～42)d。住院至出現(xiàn)真菌血癥的中位時間17．6(1～115)d;既往有真菌感染5例(10．4%)，合并臟器功能衰竭7例(14．6%);10例(20．8%)合并細(xì)菌敗血癥;死亡或臨終放棄治療11例(22．9%)。③血培養(yǎng)結(jié)果示，滑念珠菌和熱帶念珠菌各17例(35．4%)，白色念珠菌8例(16．7%)，季也蒙念珠菌2例(4．2%)，光滑念珠菌、青霉菌、鐮刀菌屬和阿薩希毛孢子菌各1例(2．1%)。④單因素分析顯示，白血病未緩解、中性粒細(xì)胞缺乏及其持續(xù)時間＞7d、應(yīng)用廣譜抗生素、靜脈應(yīng)用抗生素＞7d和合并敗血癥是急性白血病合并真菌血癥的危險(xiǎn)因素;多因素Logsitic分析顯示，應(yīng)用廣譜抗生素是急性白血病合并真菌血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR=28．3(95%CI:5．9～136．2)。結(jié)論念珠菌屬為急性白血病合并真菌血癥的主要病原體，非白色念珠菌占優(yōu)勢。應(yīng)用廣譜抗生素是急性白血病合并真菌血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞

兒童;急性白血病;真菌血癥;病原;危險(xiǎn)因素

近年來，隨著治療方案不斷改進(jìn)，兒童急性白血病的治療效果明顯提高，其遠(yuǎn)期生存率大為提升。然而隨著廣譜抗生素及中心靜脈導(dǎo)管的廣泛使用，真菌血癥的發(fā)生率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢［1，2］。真菌血癥的早期診斷困難，治療時間長且費(fèi)用昂貴，嚴(yán)重影響了白血病患兒的規(guī)律化療周期，進(jìn)而影響原發(fā)病的預(yù)后，給臨床工作帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此，對真菌血癥患兒的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)分析，具有重要的臨床價(jià)值。既往研究多集中于急性白血病合并真菌感染的流行病學(xué)報(bào)告。本文回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)血液腫瘤中心近10余年來確診的急性白血病合并真菌血癥患兒，以非真菌血癥的急性白血病患兒為對照，行單因素和多因素分析合并真菌血癥的危險(xiǎn)因素。

1方法

1．1診斷標(biāo)準(zhǔn)①急性白血病診斷、分型及療效判斷符合全國小兒急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］;②真菌血癥診斷標(biāo)準(zhǔn):＞2次血培養(yǎng)有真菌，并伴有相關(guān)的臨床癥狀和體征［4］。

1．2真菌血癥組納入標(biāo)準(zhǔn)檢索我院電子病案系統(tǒng)，同時符合以下條件的連續(xù)病例被納入，①2002年1月1日至2014年6月30日我院血液腫瘤中心收治的急性白血病患兒;②符合真菌血癥的診斷。

1．3對照組納入標(biāo)準(zhǔn)①選取同期入我院的急性白血病病例;②無真菌感染病史;③年齡、性別與真菌血癥組匹配，樣本量與真菌血癥組2∶1。

1．4資料截取兩組年齡、性別、診斷等一般情況;真菌血癥組的真菌培養(yǎng)結(jié)果、并發(fā)癥情況、預(yù)后和轉(zhuǎn)歸等。截取的危險(xiǎn)因素［5］:①入院時白血病緩解與否;②入院時復(fù)發(fā)情況;③住院時間:真菌血癥組為入院至發(fā)生真菌血癥的時間，對照組為入院至出院時間;④是否應(yīng)用含糖皮質(zhì)激素的化療方案;⑤中性粒細(xì)胞缺乏(＜0．5×109•L－1)及其持續(xù)時間;⑥中心靜脈置管;⑦廣譜抗生素應(yīng)用;⑧靜脈應(yīng)用抗生素＞7d;⑨合并敗血癥。其中④～⑨項(xiàng)真菌血癥組截取的是入院至發(fā)生真菌血癥前的病史描述，對照組截取住院期間的病史。

1．5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18．0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以x珋±s表示，真菌血癥組和對照組間各因素比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(范圍)表示，兩組間各因素比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法。單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)入多因素Logsitic回歸分析，探討急性白血病患兒發(fā)生真菌血癥組的危險(xiǎn)因素，效應(yīng)量以O(shè)R及其95%CI表示。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2．1一般資料真菌血癥組納入48例，男32例，女16例，中位年齡5．6(1．4～13．8)歲;急性淋巴細(xì)胞白血病38例，急性非淋巴細(xì)胞白血病9例，急性混合細(xì)胞白血病1例;應(yīng)用化療藥物累計(jì)中位時間98(3～300)d。對照組納入96例，男64例，女32例;中位年齡6．7歲(1～15)歲;急性淋巴細(xì)胞白血病85例，急性非淋巴細(xì)胞白血病9例，急性混合細(xì)胞白血病2例;應(yīng)用化療藥物累計(jì)中位時間201(4～1080)d。

2．2真菌血癥組臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸48例均有發(fā)熱，中位發(fā)熱時間8．6(1～42)d。住院至出現(xiàn)真菌血癥的中位時間17．6(1～115)d。17例同時出現(xiàn)其他臟器感染，其中11例為肺部感染，2例為腸道感染且糞培養(yǎng)為真菌，4例為多臟器感染(1例為肺部感染和腎臟膿腫，1例為肺部感染和腸道感染，1例為肺部感染、腸道感染和肝脾膿腫，1例為脾膿腫和腎膿腫)。既往有真菌感染5例(10．4%)，合并臟器功能衰竭7例(14．6%)。10例(20．8%)合并細(xì)菌敗血癥，人葡萄球菌2例，表皮葡萄球菌2例，肺炎克雷伯菌3例，銅綠假單胞菌1例，水生棒狀桿菌1例，革蘭陽性菌1例。死亡或臨終放棄治療11例(22．9%)。

2．3真菌血癥的病原分類48例真菌血癥血培養(yǎng)結(jié)果示，滑念珠菌和熱帶念珠菌各17例(35．4%)，白色念珠菌8例(16．7%)，季也蒙念珠菌2例(4．2%)，光滑念珠菌、青霉菌、鐮刀菌屬和阿薩希毛孢子菌各1例(2．1%)。

2．4急性白血病患兒合并真菌血癥危險(xiǎn)因素分析單因素分析結(jié)果顯示(表1)，白血病未緩解(OR=3．8)、中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7d(OR=5．1)，中性粒細(xì)胞缺乏(OR=4.7)，應(yīng)用廣譜抗生素(OR=48．5)，靜脈應(yīng)用抗生素＞7d及合并敗血癥(OR=24．7)與急性白血病合并真菌血癥相關(guān)。為控制各因素之間的相互作用和混雜，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量行多因素分析，表2顯示應(yīng)用廣譜抗生素是急性白血病合并真菌血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR=28．3(95%CI:5．9～136．2)。

3討論

本文以血培養(yǎng)2次以上陽性作為真菌血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，納入了48例急性白血病合并真菌血癥患兒作為病例組，以年齡、性別匹配的未合并真菌血癥的急性白血病患兒為對照組，兩組急性白血病病種的分布相近，較好保證了兩組基線的均衡性。此外本文未將發(fā)熱因素作為兩組匹配條件，主要考慮發(fā)熱雖然也可能為細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素，但本研究納入了應(yīng)用抗生素的相關(guān)因素，可以鑒別細(xì)菌感染和真菌感染的危險(xiǎn)因素，因此未匹配發(fā)熱因素對本文結(jié)果影響不大。有成人和兒童報(bào)道顯示，使用廣譜抗菌藥物是發(fā)生真菌血癥的危險(xiǎn)因素［6，7］，可使患者發(fā)生真菌血癥的危險(xiǎn)增加7．8倍。廣譜抗菌藥物使用，尤其是2種以上廣譜抗菌藥物聯(lián)合使用，將殺死或抑制人體生態(tài)平衡菌群中的敏感菌株，導(dǎo)致真菌過度生長甚至惡性繁殖，繼發(fā)真菌感染［8］。本研究48例真菌血癥患兒，靜脈抗生素使用的平均時間為15．5d，高于對照組的10．6d，單因素分析顯示，應(yīng)用廣譜抗生素、靜脈應(yīng)用抗生素＞7d與真菌血癥感染相關(guān)，多因素分析顯示，使用廣譜抗生素是發(fā)生真菌血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示長時間應(yīng)用廣譜抗生素可能破壞了腸內(nèi)菌群環(huán)境，利于腸道真菌生長，進(jìn)而通過受損腸黏膜入血有關(guān)。但該因素OR值存在非常顯著的不精確性，有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

中性粒細(xì)胞在機(jī)體抗感染中起重要作用，中性粒細(xì)胞缺乏，機(jī)體抗病原菌能力減弱，細(xì)菌及真菌感染均易發(fā)生，且缺乏持續(xù)時間越長，感染風(fēng)險(xiǎn)越大。急性白血病患兒未達(dá)完全緩解，應(yīng)用化療藥物后外周血WBC計(jì)數(shù)下降明顯，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0．5×109•L－1，該時期稱為粒細(xì)胞缺乏期，感染風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。骨髓抑制程度越嚴(yán)重，粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間越長，真菌血癥的發(fā)生率越高［5］。本研究單因素分析顯示，白血病未緩解，中性粒細(xì)胞缺乏及持續(xù)時間＞7d與真菌血癥發(fā)生相關(guān)，臨床需關(guān)注。此外多因素分析顯示，中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間＞7d的OR值為2．72，未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與樣本量較小有關(guān)。糖皮質(zhì)激素的使用，可抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，減弱吞噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能，從而誘發(fā)真菌感染［9］。本研究表明，應(yīng)用含有糖皮質(zhì)激素的化療方案并不增加患兒發(fā)生真菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

也有報(bào)道表明深靜脈置管是發(fā)生真菌血癥的危險(xiǎn)因素［10］。長時間的留置導(dǎo)管，可導(dǎo)致真菌在導(dǎo)管表面寄植、移位，進(jìn)而發(fā)生相關(guān)性真菌感染。這一結(jié)論與本研究結(jié)果不一致。有文獻(xiàn)報(bào)道念珠菌為真菌血癥的主要致病菌［11］，僅有5%為非念珠菌屬。本研究48例真菌血癥患兒中，45例(93．8%)為念珠菌屬，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。近年研究顯示，真菌血癥中非白色念珠菌感染呈上升趨勢，白色念珠菌在血流感染中所占比例(50%～70%)［12，13］逐年下降至42%～45%［14，15］。有報(bào)道顯示，非白色念珠菌感染已超過了念珠菌感染［8］，非白色念珠菌主要為滑念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌以及克柔念珠菌等。本研究顯示真菌血癥的主要病原體為念珠菌，其中滑念珠菌占35．4%，熱帶念珠菌占35.4%，白色念珠菌占16．7%，非白色念珠菌占77．1%。本研究的不足之處:①由于臨床確診的真菌血癥病例較少，樣本量較局限，致使危險(xiǎn)因素分析效應(yīng)量OR值的不精確性顯著，且也可能部分因素未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;②鑒于回顧性復(fù)習(xí)危險(xiǎn)因素，考察的指標(biāo)不夠全面。

綜上所述，應(yīng)用廣譜抗生素是急性白血病合并真菌血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床上控制真菌血癥的發(fā)生率，需要嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)證，防止過度和不適當(dāng)?shù)氖褂每股亍?/p>

作者：姜錦 姚佳峰 李楠 單位：兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心