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摘要：

SPRY4IT1是轉(zhuǎn)錄自 SPRY4基因的長(zhǎng)度為 708個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其密切相關(guān)，如黑色素瘤。在這些腫瘤中，SPRY4IT1表達(dá)量大致增高，主要通過染色體甲基化、細(xì)胞周期蛋白調(diào)控以及脂質(zhì)蛋白表達(dá)途徑對(duì)于腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等過程進(jìn)行調(diào)節(jié)，在轉(zhuǎn)移過程中主要通過上皮細(xì)胞 －間質(zhì)化途徑引導(dǎo)。同時(shí)，隨著臨床研究的進(jìn)展，其未來(lái)有望成為潛在的腫瘤標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：

SPRY4IT1；長(zhǎng)鏈非編碼 RNA；表觀遺傳學(xué)；上皮細(xì)胞 －間質(zhì)化；腫瘤標(biāo)志物

長(zhǎng)鏈非編碼 RNA是一類長(zhǎng)度大于 200個(gè)核苷酸的非編碼 RNA，主要通過表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，從而參與機(jī)體的生物學(xué)功能［1，2］。近年研究顯示，lncRNA在臨床上與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可作為腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物［3］。SPRY4內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄本 1（SPRY4intronictranscript1，SPRY4IT1）屬于 lncRNA的一種，通過影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲等生物學(xué)過程，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展［4］。因此，本文現(xiàn)就SPRY4IT1在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1SPRY4IT1概述

SPRY4IT1又稱為 SPRIGHTLY，最初發(fā)現(xiàn)于脂肪組織的cDNA測(cè)序中，位于人 5號(hào)常染色體長(zhǎng)臂 3區(qū) 1號(hào)帶 3亞帶（5q31．3）。SPRY4IT1轉(zhuǎn)錄自 SPRY4基因的內(nèi)含子 1區(qū)序列和外顯子 3區(qū)之間的連續(xù)序列。該序列的轉(zhuǎn)錄過程全部在細(xì)胞核內(nèi)完成，大致過程是從基因序列 5’端開始轉(zhuǎn)錄，經(jīng)5’端剪切成熟后將 RNA輸送至胞質(zhì)中，形成長(zhǎng)度為 708個(gè)核苷酸的未剪接的、多聚腺苷酸化的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物［5］。值得一提的是，SPRY4IT1與 SPRY4基因轉(zhuǎn)錄過程是相互獨(dú)立的，并不因表達(dá)相似性而相互協(xié)調(diào)［4］。SPRY4IT1的二級(jí)結(jié)構(gòu)包含多個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)，其中有 3個(gè)套疊螺旋，同時(shí)在 220～321序列位點(diǎn)處形成一個(gè)巨大莖環(huán)結(jié)構(gòu)。雖然轉(zhuǎn)錄后不直接參與蛋白質(zhì)合成，SPRY4IT1仍可參與細(xì)胞的增殖和凋亡，并可能與腫瘤形成密切相關(guān)。

2SPRY4IT1的生物學(xué)功能

目前研究表明，SPRY4IT1的重要功能是作為蛋白支架和信 號(hào) 分 子 調(diào) 控 細(xì) 胞 代 謝，涉 及 Raf1、BRaf、MEK1／2、MARK2、MAPK有關(guān)信號(hào)通路。同時(shí)，它還可以在表觀遺傳學(xué)水平上對(duì)核染色質(zhì)復(fù)合物進(jìn)行修飾，如對(duì) DNA甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行甲基化修飾從而調(diào)控某些基因表達(dá)。有研究表明，SPRY4IT1也可對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過血管生成因子的作用參與螺旋動(dòng)脈重塑［4］。目前，SPRY4IT1參與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制尚不明確，其表達(dá)量增加是一種促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素。在對(duì)黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，癌癥細(xì)胞 SPRY4IT1表達(dá)明顯高于正常細(xì)胞，同時(shí)引起黑素瘤細(xì)胞的脂質(zhì)代謝改變，其 中 與 MAPK 通 路 有 較 大 關(guān) 聯(lián)［5－7］；在 食 管 癌 中，SPRY4IT1表達(dá)量增加可介導(dǎo)腫瘤上皮細(xì)胞 －間質(zhì)化過程促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3SPRY4IT1與惡性腫瘤之間關(guān)系

近年，隨著對(duì) SPRY4IT1分析的深入，已發(fā)現(xiàn)許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其密切相關(guān)，主要包括最早研究的黑色素瘤，隨后的泌尿系腫瘤、消化道腫瘤、胸部腫瘤、神經(jīng)腫瘤以及近期的骨骼系統(tǒng)腫瘤。

3．1SPRY4IT1與黑色素瘤

黑色素瘤是 SPRY4IT1研究中最早的腫瘤。Khaitan等［7］收集 30例黑素瘤標(biāo)本，利用RTPCR檢測(cè) SPRY4IT1表達(dá)量明顯高于正常組織；通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高表達(dá) SPRY4IT1的黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和分化能力較好，同時(shí)凋亡細(xì)胞少，而經(jīng)過干擾處理的細(xì)胞則出現(xiàn)相反結(jié)果，提示 SPRY4IT1能促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和分化，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡。在隨后通路芯片檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1調(diào)節(jié)作用可能與 MAPK信號(hào)通路相關(guān)。Mazar等［5］通過基因檢測(cè)、質(zhì)譜技術(shù)等分析顯示，SPRY4IT1在黑素瘤細(xì)胞中可以通過蛋白磷脂酶 2調(diào)節(jié)的脂質(zhì)代謝途徑抑制細(xì)胞凋亡。Zhao等［8］在原代黑素母細(xì)胞中進(jìn)行深入分析發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1和其靶基因能夠使黑素母細(xì)胞去分化導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。該機(jī)制大致涉及細(xì)胞分化通路和細(xì)胞凋亡通路，其中細(xì)胞分化標(biāo)志物 Ki67、微型染色體修復(fù)基因（minichromosomemaintenance，MCM）、X染色體相關(guān)抗凋亡抑制基因以及凋亡抑制蛋白均明顯升高；但腫瘤促凋亡抑制基因產(chǎn)物DPPIV、DR5表達(dá)量下降。在調(diào)控細(xì)胞分化過程中，SPRY4IT1對(duì)于介導(dǎo) DNA損傷修復(fù)和核分裂起重要作用，同時(shí)在分化調(diào)節(jié)通路中位于 MCM2基因以及 Ki67基因上游區(qū)域；在調(diào)控細(xì)胞凋亡過程中，由于 DPPIV高度甲基化而下調(diào)，導(dǎo)致對(duì) MAPK信號(hào)通路以及 ERK1／2活性抑制作用下降，從而引起細(xì)胞增殖增加，凋亡減少（圖 1）。上述文獻(xiàn)報(bào)道細(xì)致闡述SPRY4IT1在黑素瘤中機(jī)制，為后續(xù)研究提供理論基礎(chǔ)。

3．2SPRY4IT1與泌尿系統(tǒng)腫瘤

3．2．1SPRY4IT1與前列腺癌基于對(duì)黑色素瘤的深入研究，對(duì) lncRNA在其他疾病發(fā)生以及臨床上的應(yīng)用逐步受到重視，前列腺癌是最先將 lncRNA應(yīng)用于臨床診斷的疾病。前列腺癌目前 運(yùn) 用 的 腫 瘤 標(biāo) 志 物 是 前 列 腺 特 異 性 抗 原（prostatespecificantigen，PSA），但其特異性低且無(wú)法區(qū)分原位腫瘤和浸潤(rùn)腫瘤，使臨床診斷較為不易。Lee等［9］對(duì)前列腺癌進(jìn)行一系列 lncRNA的篩選，通過微列陣數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)、RNAFISH等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)前列腺癌中有一系列 lncRNA表達(dá)量增高。Mouraviev等［10］證明 SPRY4IT1只在前列腺癌組織中表達(dá)增高，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，SPRY4IT1可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞增殖，抑制其凋亡，并且患者血液標(biāo)本中檢測(cè)到此物質(zhì)時(shí)有一定診斷價(jià)值，從而體現(xiàn)出該 RNA在臨床上具有一定應(yīng)用價(jià)值。

3．2．2SPRY4IT1與腎癌SPRY4IT1在腎癌中也有所表達(dá)，Zhang等［11］在 98例臨床腎透明細(xì)胞癌中應(yīng)用 RTqPCR等檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1表達(dá)量明顯高于癌旁組織，SPRY4IT1可促進(jìn)腎臟透明細(xì)胞癌的生長(zhǎng)和侵襲，并抑制凋亡；同時(shí)，在多元變量分析中發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1是影響該腫瘤預(yù)后以及淋巴轉(zhuǎn)移的重要因素。由此可見，SPRY4IT1可作為判斷腎透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的重要指標(biāo)。

3．2．3SPRY4IT1與膀胱癌Zhao等［12］通過 68例臨床標(biāo)本及膀胱癌細(xì)胞，運(yùn)用 RTPCR等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，癌癥組 SPRY4IT1表達(dá)量明顯高于正常組，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明其可以促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞增殖、侵襲并抑制凋亡；在多元變量分析中也可發(fā)現(xiàn)，病理分級(jí)、腫瘤分期、淋巴轉(zhuǎn)移及 SPRY4IT1表達(dá)量均與膀胱癌患者的總體生存率相關(guān)；考克斯比例風(fēng)險(xiǎn)模型也進(jìn)一步證實(shí) SPRY4IT1可作為判斷患者預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，有學(xué)者提出可將 SPRY4IT1作為膀胱癌新的腫瘤標(biāo)志物。

3．3SPRY4IT1與消化系統(tǒng)腫瘤

3．3．1SPRY4IT1與食管癌研究表明［13，14］，食管癌中SPRY4IT1的表達(dá)量高于正常組織，干擾 SPRY4IT1的表達(dá)后可明顯減慢腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，阻滯細(xì)胞周期并促進(jìn)細(xì)胞凋亡；同時(shí)，它也可以作用 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 1調(diào)控自身基因上游啟動(dòng)子，反作用自身表達(dá)。結(jié)合臨床資料可看出，SPRY4IT1與患者預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步研究表明［15］，在患者血液中所測(cè)得 SPRY4IT1同樣具有診斷意義，并且含量顯著高于正常患者的血液含量，為臨床新的診斷標(biāo)志物提供應(yīng)用基礎(chǔ)。最新研究表明［16］，在食管癌的轉(zhuǎn)移過程中，SPRY4IT1也起重要作用，它可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、浸潤(rùn)同時(shí)能介導(dǎo)上皮細(xì)胞 －間質(zhì)化途徑來(lái)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，提示在食管癌的臨床運(yùn)用中，SPRY4IT1具有潛在標(biāo)志物價(jià)值。

3．3．2SPRY4IT1與胃癌文獻(xiàn)報(bào)道胃癌中 SPRY4IT1表達(dá)量低于正常組織，同時(shí)低表達(dá)的 SPRY4IT1與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)［17，18］。SPRY4IT1低表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲，與患者較差的預(yù)后以及腫瘤轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)［18，19］。胃癌中 SPRY4IT1主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白致使胃癌生成，同時(shí)能改變 Ecadherin和 vimentin的表達(dá)，介導(dǎo)上皮細(xì)胞－間質(zhì)化途徑進(jìn)行浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。目前其發(fā)生機(jī)制尚未明了，仍需進(jìn)一步分析。

3．4SPRY4IT1與胸部腫瘤

3．4．1SPRY4IT1與乳腺癌Shi等［20］在乳腺癌中提出新的靶點(diǎn)———鋅指 703（ZNF703）結(jié)構(gòu)。SPRY4IT1通過調(diào)節(jié)靶點(diǎn) ZNF703調(diào)節(jié)雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷徙，抑制該結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞明顯生長(zhǎng)不良，凋亡增加；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)癌組織中 SPRY4IT1表達(dá)量明顯高于正常組織，與腫瘤大小呈正相關(guān)。Shi等首次提出 SPRY4IT1也可通過介導(dǎo) ZNF703影響腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)系，但具體機(jī)制及體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)仍需探討。

3．4．2SPRY4IT1與肺非小細(xì)胞癌Sun等［21］在肺非小細(xì)胞癌研究中發(fā)現(xiàn)，通過 qRTPCR技術(shù)，SPRY4IT1的表達(dá)明顯低于正常組織；在一系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)量SPRY4IT1可以促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲和遷徙能力，但對(duì)于其增殖能力影響不大；通過進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SPRY4IT1在肺癌組織低表達(dá)是由多梳家族蛋白中 EZH2介導(dǎo)，EZH2通過抑制 SPRY4IT1表達(dá)量來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，并介導(dǎo)上皮細(xì)胞 －間質(zhì)轉(zhuǎn)化［23］過程促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。柴松等［22］報(bào)道其對(duì)金屬蛋白酶2的促進(jìn)作用也說(shuō)明了這一點(diǎn)；從而看出SPRY4IT1對(duì)于肺癌的一些生物學(xué)特性以及患者的預(yù)后、轉(zhuǎn)移以及腫瘤大小密切相關(guān)，因此它在肺癌診療過程中其臨床價(jià)值越來(lái)越重要。最新的一項(xiàng)研究［24］表明，肺癌患者血液里 SPRY4IT1的表達(dá)量與正常患者明顯不同，同時(shí)根據(jù)血液中表達(dá)量高低可推測(cè)患者預(yù)后、轉(zhuǎn)移情況等。因此，SPRY4IT1對(duì)于肺癌的研究是具有重要的臨床意義。

3．5SPRY4IT1與神經(jīng)膠質(zhì)瘤及骨肉瘤

SPRY4IT1在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 和 骨 骼 系 統(tǒng) 中 的 研 究 較 少。在 這 些 腫 瘤 中，SPRY4IT1表達(dá)量均高于正常組織，高表達(dá)的 SPRY4IT1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲，抑制凋亡，對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移也主要通過上皮細(xì)胞 －間質(zhì)轉(zhuǎn)化完成。由于文獻(xiàn)報(bào)道較少，具體調(diào)控機(jī)制尚不十分明確［25，26］。

4結(jié)語(yǔ)

綜上所述，SPRY4IT1通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各周期蛋白表達(dá)、染色體基因活性調(diào)控、信號(hào)分子的傳遞等對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。目前，SPRY4IT1的具體作用機(jī)制尚不明了，重點(diǎn)腫瘤研究領(lǐng)域也僅局限在黑色素瘤、消化道腫瘤以及泌尿系腫瘤，其他腫瘤研究仍在起步階段，臨床檢測(cè)手段也較局限，因此對(duì)于各方面腫瘤的深入研究以及血液標(biāo)本進(jìn)一步分析是重要環(huán)節(jié)。隨著研究的深入，SPRY4IT1一定能更好地為臨床診療服務(wù)。

作者：戴超 劉芳騰 張發(fā)鵬 周凡 單位：南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽外科、胃腸外科