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［關鍵詞］納布啡；骨科；安定鎮痛；手術；綜述

隨著國內老齡化社會的到來，骨科手術的患者開始趨于高齡化。患者多合并有各類心腦血管疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病、肺功能減退等。對于麻醉藥物影響呼吸循環的不良反應更為敏感，在藥物的選擇上需要更加謹慎。此外，快速康復理念提出了通過優化患者的圍手術期管理，達到減少術后并發癥，加速患者康復進程的目的［1］。麻醉藥物在患者的圍手術期管理中占據著極其重要的位置，良好的鎮痛效應加上更少的不良反應才能有效地優化圍手術期管理，實現患者的快速康復。目前，麻醉鎮痛類藥物主要為μ型阿片類受體的激動劑，在產生鎮痛作用的同時多伴隨呼吸抑制、循環抑制、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、排尿困難等不良反應［2］，在臨床的使用中會帶來諸多管理上的不便，也影響了患者的術后康復。納布啡不同于常規阿片類鎮痛藥，其鎮痛作用主要來源于κ受體的激動，再通過部分μ受體拮抗減弱μ受體的相應不良反應，將更加有利于臨床患者的管理。

1基礎藥理

1．1鎮痛原理

目前，阿片類受體是人體內主要的鎮痛相關受體，主要分為了μ、κ、δ、σ受體四大類。納布啡作為半合成的κ受體激動劑／部分μ受體拮抗劑的復合物，與μ、κ、δ受體具有相對較高的親和力，而與σ受體無明顯的親和力［3］。但在鎮痛的作用受體探究上，在拮抗了μ受體以后，再度運用納布啡時，其鎮痛作用并無明顯減弱，以此證實了納布啡的鎮痛作用是以κ受體為主［4］。κ受體的編碼基因為OPRK1，在人類染色體的8q11．2位上，在人體的大腦、脊髓、外周均有廣泛的表達，提示了κ受體在中樞與外周均有可能參與鎮痛作用。中樞系統中κ受體在中腦腹側被蓋區、伏核、前額皮質、海馬體、紋狀體、杏仁核、藍斑、黑質、中縫背核、下丘腦等處均有高表達，通過調節神經元前后如多巴胺、谷氨酸、γ氨基丁酸等神經遞質以達到鎮痛效應［5］。而在外周鎮痛效應上，κ受體主要通過2個方面起作用，其一是κ受體在C類感覺纖維上的表達直接抑制了該類神經纖維痛覺信號的活化與對疼痛的敏感化傳導起到鎮痛作用，其二則是炎癥抑制效應間接減緩了炎性疼痛［6］。

1．2附加效應

κ受體由于在延髓的表達區域不同于μ受體，因此并沒有明顯的呼吸抑制作用。但是納布啡的μ受體親和效應及部分μ受體拮抗效應，使其具有呼吸抑制效果的同時具有劑量達到30mg／70kg時即出現的天花板效應（即使劑量大于30mg／70kg，呼吸抑制效果也不會繼續加重）［7］。納布啡的κ受體激動效應同樣具有鎮靜效果，可以有效減少其余鎮靜藥物的用量，達到降低不良反應（如呼吸抑制）的發生。心血管抑制效應已被證實未發生。相較于芬太尼、嗎啡等μ受體激動劑，在使用納布啡以后，患者心率、血壓、右心房壓力、肺動脈壓力、左心房壓力、心指數及射血分數等均不會有明顯的變化。即使患者存在心血管疾病如冠心病，其血壓也不會有明顯變化［8］。惡心、嘔吐在芬太尼類藥物的使用中較為常見，許多患者甚至因此不得不終止藥物的使用。而在納布啡使用過程中該類不良反應發生率較低，說明其能為患者提供更加舒適的鎮痛體驗［9］。成癮性歷來是阿片類受體應用中的一大難題之一。國外由于的泛濫，已戒毒或正在戒毒中的人員在使用μ受體阿片類藥物時容易誘發復吸，使國外醫生在應用該類藥物時極為頭痛。納布啡中的κ受體激動效應在大腦中激活κ受體后能夠有效抑制多巴胺的釋放使得與多巴胺相關的中腦邊緣獎勵途徑及黑痣紋狀體途徑得到抑制，降低藥物依賴性［10］。1．3藥代動力納布啡可經靜脈、肌肉、皮下、神經鞘內等多種方式進入人體，在靜脈用藥后2～3min開始顯效，皮下及肌肉起效時間通常不會超過30min。有效時間3～6h。納布啡經肝臟代謝為無活性產物后大部分分泌至胃腸道排出體外，小部分運輸至腎臟經尿液排出體外。

2圍手術期應用

2．1骨科術前應用

由于骨折創傷的存在，傷害持續的刺激引起外周感受器的興奮閾值降低及脊髓神經元興奮性增加［11］。另外，無論是創傷還是手術切口均能引起周圍組織的炎性反應，而炎性反應引發的炎癥因子釋放則又能引起炎癥相關性疼痛。而通過超前鎮痛有望抑制外周及中樞神經系統的敏化達到降低術后患者對疼痛過敏感的作用［12］。納布啡作為阿片類受體家族成員，已有研究證明其在超前鎮痛領域中降低炎癥相關因子及降低術后疼痛的有效性［13］。而在骨科領域的超前鎮痛也有研究明確了納布啡的有效性與安全性。王仕斌等［14］在中老年骨折患者術前即給予納布啡20mg，術后第24、48小時乃至第72小時，患者白細胞介素－10（IL－10）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和IL－6水平均低于對照組（給予同體積生理鹽水），同時視覺模擬評分法（VAS）評分在前述各個時間點的評分也低于對照組，甚至呼氣末二氧化碳分壓也低于對照組。術后認知功能障礙一直困擾著麻醉醫師，其發病原理仍不清楚，僅能通過各種辦法降低其發生率。劉濤等［15］發現，在麻醉誘導前給予0．2mg／kg納布啡后，老年患者的慢性阻塞性肺疾病（COPD）發生率相較于未給予的對照組有了明顯下降。

2．2骨科術中應用

骨科手術部位多為四肢，在進行神經阻滯麻醉時，患者處于清醒狀態，多焦慮不安，同時可能出現麻醉效果不全的情況，需加用靜脈鎮痛藥物。右美托咪定無呼吸抑制，有降低血壓、心率的作用，但鎮痛作用微弱，不能滿足手術需要，納布啡的鎮靜兼鎮痛效應能夠滿足手術的需要。胡群等［16］對30例下肢骨折老年患者采用了坐骨神經阻滯的同時靜脈加用納布啡，術中患者生命體征平穩，脈搏、心率無明顯變化，證實了其安全性與有效性。在骨科微創手術靜脈鎮痛方面，以近年來不斷增多的脊椎內窺鏡手術為例，其麻醉方法主要為靜脈麻醉復合局部麻醉。患者取俯臥位，常規的靜脈藥物如舒芬太尼、芬太尼、咪達唑侖、丙泊酚等均有呼吸及心血管抑制作用，尤其是聯合使用時更為明顯。右美托咪定的出現雖然解決了鎮靜的難題，使得患者在手術過程中的呼吸抑制率大大降低，但鎮痛依然需要依靠芬太尼類藥物［17］，存在呼吸抑制風險。現在通過運用納布啡聯合右美托咪定能夠有效減輕患者的疼痛，緩解患者的焦慮不安。有研究通過對比觀察傳統的局部麻醉與右美托咪定聯合納布啡的靜脈麻醉對腰椎內窺鏡手術的鎮痛作用與不良反應發現，右美托咪定聯合納布啡組患者在手術過程中生命體征更為平穩，VAS評分更低，提示納布啡在腰椎內窺鏡手術中能夠有效地提供鎮痛作用且對循環呼吸無影響［18］，能夠安全有效地應用在骨科的靜脈麻醉中。神經阻滯歷來被認為對患者的生理影響小，又能提供完善的術中鎮痛及肌肉放松效應，被廣泛應用于骨科的四肢手術中。隨著超聲引導神經阻滯技術的完善，目前，神經阻滯成為了骨科四肢手術，尤其是老年患者手術的首選麻醉方式。局部麻醉藥物入血后毒性較強，在臨床使用中存在劑量上限，限制了神經阻滯的效果時長。多項研究發現，通過加入各種佐劑如嗎啡、腎上腺、右美托咪定、地塞米松、哌替啶等能夠有效地延長神經阻滯的起效時間［19］。納布啡也同樣被證實了能起到延長效應。CHIRUVELLA等［20］發現，在29mL的0．375％左旋布比卡因中加入5～10mg稀釋至1mL的納布啡后再行臂叢神經阻滯時，其起效時間顯著縮短而持續時間顯著延長，同時隨著劑量的增加其效果更為顯著，但不良反應如惡心、嘔吐等發生也有了一定的增多。硬膜外麻醉與蛛網膜下腔麻醉同樣能夠在給予局部麻醉藥物的同時加用佐劑以延長其持續時間縮短起效時間。TIWARI等［21］帶領的研究團隊在使用2．5mL濃度為0．5％的布比卡因中加入1mL含400μg納布啡的無菌生理鹽水配成的藥液，對下肢手術的患者進行蛛網膜下腔麻醉后發現，運動及感覺阻滯的起效時間并無明顯變化，運動阻滯時長也無明顯變化，但感覺阻滯及鎮痛時間有了顯著延長。而對呼吸及循環幾乎無影響，術后惡心、嘔吐發生率也較低。靜脈內區域性麻醉通過止血帶阻斷肢體血供后靜脈注射利多卡因達到麻醉局部肢體的目的，具有起效迅速、麻醉效果好，使用方便，術野清晰等優點。利多卡因為短效藥物，且劑量過多容易引起毒性反應，同樣在加入納布啡作為佐劑后能縮短起效時間并延長作用時間。BAKRI等［22］對需要進行上肢手術的患者在使用止血帶后給予3mg／kg濃度為2％的利多卡因及1mL濃度為10mg／mL的納布啡，能夠顯著降低最初15～30min的止血帶不適感。同時能夠縮短感覺及運動神經阻滯的起效時間及延長它們的恢復時間而未出現顯著的不良反應。

2．3術后鎮痛

阿片類受體在術后鎮痛中的應用已有數十年之久，在緩解患者手術疼痛的同時卻也帶來了不少的不良反應，如惡心、嘔吐、嗜睡甚至呼吸抑制危及患者的生命安全［23］。納布啡由于呼吸抑制的天花板效應在術后鎮痛的應用中相對于其他阿片類受體具有更高的安全性，而更低的惡心、嘔吐發生率使得患者更易于接受，同時其部分μ受體拮抗的能力使得其在聯合運用其他阿片類受體激動劑時能有效降低不良反應發生率提高鎮痛效果。自控靜脈鎮痛泵（PCIA）是最為常用的術后鎮痛方法，通過不同鎮痛藥物的聯合使用能為患者提供更為安全有效的術后鎮痛。劉榮等［24］在髖關節置換手術后的PCIA泵中采用了納布啡1mg／kg復合舒芬太尼1．25μg／kg及托烷司瓊10mg溶于生理鹽水100mL中，背景劑量2mL／h、自控鎮痛給藥量1mL、鎖定時間20min的設定。結果顯示，患者的VAS評分、Ramsay評分及患者滿意度均優于單獨使用舒芬太尼組且自控次數顯著低于舒芬太尼組，而術后惡心、嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢、尿滯留等不良反應發生率則均低于舒芬太尼組。另外，在PCIA中加入納布啡能有效降低血液中的炎性細胞因子如IL－6、IL－1、TNF－α、超敏C反應蛋白及兒茶酚胺類激素的釋放，達到減少炎性疼痛因子的作用，間接減輕了患者的疼痛感［25］。目前，納布啡在骨科術后自控硬膜外鎮痛中尚無研究證實其有效性與安全性，但在納布啡作為局部麻醉藥物的佐劑研究中已表明，其對局部麻醉藥物引起的感覺缺失及鎮痛效果的延長效應能作為術后鎮痛的輔助藥物［20］。

3小結

納布啡作為半合成的κ受體激動劑兼部分μ受體拮抗劑，具有鎮痛、鎮靜的同時不良反應更低的優勢。在骨科以老年患者為主時能提供更輕的呼吸循環干擾，帶來更為安全的術后鎮靜、鎮痛效果。同時，納布啡作為佐劑加入局部麻醉藥物時能提供更長的神經阻滯效果，甚至在神經阻滯、硬膜外麻醉、蛛網膜下腔麻醉及局部麻醉效果欠佳時能復合靜脈麻醉藥物使用而不易引起呼吸抑制，心率、血壓下降，惡心，嘔吐等不良反應，從而提供更安全、更有效、更舒適的鎮靜、鎮痛以達到手術需要的效果。在當今老年患者比率逐年增高、快速康復呼聲提高的情況下，納布啡在臨床中的地位將越發重要。

作者：牛國蓊 張建軍 鄭遠智 李煒 單位：重慶醫科大學附屬第二醫院麻醉科