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【摘要】近年來甲型流感頻發且范圍廣危害大，其發病機制及治療手段也備受關注。研究其發病機制對于流感的預防和治療意義重大。本文將就甲型h1n1流感病毒的形態結構、致病機理以及治療藥物等方面做一綜述。

【關鍵詞】甲型H1N1流感病毒;致病機理;機體損傷;治療效果

流感是流感病毒引起的急性發熱性呼吸道傳染病，臨床主要表現為全身癥狀重而呼吸道癥狀輕，這和常見的感冒有著明顯區別。流感傳染性較強，主要集中在兒童、老人等抵抗力下降的群體，病程通常為3～4d，常為自限性的病程，但在很多時候也可以因為病毒的在體內的播散或者是導致原有疾病病情的惡化而引起呼吸、循環、中樞系統的病變從而導致重癥病例［1］。流感病毒因其病毒核蛋白和基質蛋白的不同可以分為多種血清型，最常見的血清型為甲型，也是平常所說的甲型流感。本文將主要分析甲型流感的致病機制和常見的治療方法，為后來的研究者更好的理解此病提供幫助。

1發病機制

1.1流感病毒的介紹

流感病毒是正黏病毒科RNA病毒，有囊膜結構。囊膜上存在放射狀排列的糖蛋白，包括紅細胞血凝素(HA)、神經氨酸酶(NA)和基質蛋白M2。依據病毒核蛋白的抗原性不同可將流感病毒劃分為甲、乙、丙三個血清型。HA因可以使紅細胞凝集，從而被命名為紅細胞凝集素，其可以幫助病毒識別靶細胞表面受體并與之特異性的相結合，從而幫助病毒入侵機體，HA決定了病毒的致命力和宿主的種類，同時它可以誘導血清產生針對病毒的中和抗體［2］。神經氨酸酶(NA)可以分解呼吸道粘液中的神經氨酸，防止病毒的失活并且提高病毒的活力。此外NA還可以特異性的識別唾液酸受體，從而破壞宿主細胞膜上的病毒受體，幫助病毒釋放離開宿主細胞，促進病毒的播散。和HA一樣，NA也可以誘導機體產生中和抗體。基質蛋白M2主要在病毒的裝配、啟動病毒的脫殼中起著主要的作用，它可以通過調節高爾基體內的PH值，幫助病毒顆粒維持其特定的形態［3］。

1.2流感病毒的復制與擴散

流感病毒經過飛沫傳播進入人體之后，病毒通過HA特異性的識別呼吸道的粘膜上皮細胞并與之結合，然后通過胞吞作用進入細胞內，釋放病毒RNA，利用宿主細胞內的內質網、高爾基體等細胞器合成病毒蛋白，并在宿主細胞內完成蛋白的裝配過程，在NA的作用下，最后以出芽的形式釋放到細胞外。在此過程中病毒的復制會干擾甚至阻斷宿主細胞本身蛋白的合成，引起宿主細胞的凋亡。同時HA和NA引起的免疫應答會導致機體產生多種保護反應來抑制病毒的復制，包括多種趨化因子和炎癥因子的釋放以及激活，炎癥細胞的聚集、細胞免疫途徑激活，最終將導致病毒感染的被控制、癥狀逐漸好轉或者是病毒免于機體的保護反應而不斷的播散。

1.3致病機理

1.3.1高細胞因子血癥鮑琳琳等通過檢測感染甲流病毒患上肺炎的小鼠血清發現實驗組小鼠血清中IL-6、IFN-γ、TNF-α水平明顯升高，而IL-2明顯降低，這意味著在甲流感染的過程中這些細胞因子作為一種炎癥介質發揮著重要的作用，IL-6、IFN-γ、TNF-α之間相互誘導相互協同，共同參與并促進了甲型流感病毒的感染過程，IL-2作為一種重要的細胞免疫過程的細胞因子，可以通過刺激T細胞分泌多種細胞因子刺激CTL等細胞的功能來發揮抗病毒的作用，而在流感感染過程中發現IL-2的降低，提示了在感染過程中細胞免疫功能可能被抑制，而這種狀態則利于了病毒的入侵和播散［4］。甲型H1N1病毒可以在侵入人體之后的短時間內大量的復制增加病毒載量，高載量的病毒顆粒可以誘導機體產生多種細胞因子如干擾素誘導蛋白10(IP－10)、單核細胞趨化蛋白1(MCP－1)和IL-8，這些細胞因子可以誘導免疫細胞聚集在被病毒感染的宿主細胞周圍，引起宿主細胞的凋亡，同時還會通過炎癥因子之間的相互調節作用導致Th1細胞分泌其他相關的促炎癥物質的增多如IFN-γ和TNF-α，這兩者對于機體啟動免疫反應清除病原是至關重要的;但同時也會引起Th1細胞分泌其他對細胞具有損傷作用的細胞因子，有研究顯示過度激活的細胞因子將導致不受調控的細胞因子風暴形成，維持并進一步加重病毒引起的機體炎癥損傷，這或許和許多病毒感染后的重癥病例的發病相關［5］。

1.3.2特異性免疫體液免疫在流感的發病過程中也起著重要的作用，在對2009年流感大流行中的患者群體研究發現，患者中老年人的比例較低，90%死亡病例年齡都低于65歲，推測可能是由于年輕患者在疾病早期缺乏保護性抗體，中年的重癥患者體內即使預先存在交叉反應性抗體，但因其與流感病毒親和力差，這些抗體不能夠清除病毒反而形成致病性免疫復合物，積聚在肺部，導致炎癥介導的損傷［6］。CD4+及CD8+T淋巴細胞在病毒清除過程中起重要作用，CD4+T細胞對病毒清除是必須的，CD8+T淋巴細胞可以釋放顆粒酶和穿孔素及抗病毒因子(TNF-α和IFN-δ)來輔助對宿主細胞的殺傷作用［7］。北京的幾名醫生［8］在對入院甲型H1N1流感患兒的調查研究中發現，存活組患兒Th1/Th2相比于健康對照組降低，但隨著病情的好轉，Th1細胞的比例逐漸恢復，而同期死亡組患兒Th1/Th2比例下降相比于存活組更加顯著，并且呈現出不可逆的改變，Th1細胞始終沒有明顯的上升;而回顧性的研究發現在入院初兩組患兒血清中的Th1、Th2及Th1/Th2比例無顯著性差異。Th1細胞主要通過分泌IL-2，IFN-γ，IFN-β等多種細胞因子，誘導細胞免疫，參與機體抗病毒的作用，而Th2細胞則主要在體液免疫中發揮著重要作用。在該組研究中發現死亡組患兒血清中Th2細胞比例逐漸升高，導致IL-4，IL-5，IL-6，IL-10等抗炎介質的產生增加，對炎癥反應的抑制增加，導致機體易感性增加，這可能是這些患兒疾病惡化的原因［8］。

1.3.3流感病毒與病毒血癥在對139例感染甲型H1N1病毒患者的研究中發現其中14例患者的血液中可檢測到病毒RNA，并且病毒血癥與臨床表現的嚴重程度及高死亡率密切相關，病毒血癥出現的機制尚不明確，可能與流感病毒破壞肺泡壁上皮細胞有關。流感病毒吸附于血小板和紅細胞，導致血小板腫脹甚至碎裂［9］，這可能是導致患者病情加重的因素。

1.3.4流感病毒與宿主遺傳易感性Zúiga等人分離了墨西哥2009年甲型H1N1流感毒株，對重癥肺炎患者進行基因測定，發現位于1號和17號染色體的4種單核苷酸多態性(SNPs)與重癥肺炎密切相關，且不受性別及并發癥的影響［10］。

2治療效果

目前抗流感病毒的藥物主要有兩類，一類為神經氨酸酶的抑制劑，包括奧司他韋(oseltamivir)、扎那米韋(zana-mivir)和帕拉米韋，另一類為離子通道M2阻滯劑，包括金剛烷胺(amantadine)和金剛乙胺(rimantadine)，另外中醫藥也被廣泛使用且有一定療效，但機理尚不明確。

2.1奧司他韋磷酸奧司他韋的活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)能夠與流感病毒神經氨酸酶活性位點結合來抑制病毒釋放，樂文隨等人對126例門診急性上呼吸道感染患者研究發現奧司他韋膠囊在治療急性上呼吸道感染的過程中，能迅速緩解患者流感樣癥狀，明顯縮短治療時間及住院天數［11］。此外也有研究發現奧司他韋的使用還可以減少流感患者抗生素的使用量［12］。然而奧司他韋使用過程中應密切觀察如胃腸系統損害、中樞及外周神經系統損害等副作用［13］。

2.2扎那米韋扎那米韋的主要劑型為吸入型，相比于奧司他韋其治療流感更不易出現耐藥，使用扎那米韋還可降低流感流行的風險［14］。田耕等研究發現流感患者使用扎那米韋后，患者臨床癥狀明顯改善且患者血液、肝腎功能幾乎不受此藥影響［15］。因其用于流感治療的效果確切且副作用相對較小，因此可以作為流感治療的推薦用藥。

2.3帕拉米韋帕拉米韋具有很強的流感病毒神經氨酸酶親和力［16］，退熱后即可停止用藥，與奧司他韋必須連續使用至少5d不同。且帕拉米韋注射劑型更適合幼兒的使用，同時帕拉米韋對病毒神經氨酸酶的抑制作用優于奧司他韋和扎那米韋［17］。在奧司他韋和扎那米韋效果不佳時，使用帕拉米韋或可起到一定效果。

2.4金剛烷胺金剛烷胺是最早用于抑制甲型流感病毒的藥物，可防止病毒與細胞核膜融合，能與甲型流感病毒的M2離子通道結合，抑制離子內流，阻止病毒核衣殼體釋放，從而抑制病毒的復制。其預防作用比較好，但是療效相對較低［18］。由于流感病毒變異速度快，相關位點的突變可使金剛烷胺不能與鎂離子通道結合，繼而產生對金剛烷胺的耐藥性。并且該類藥物因其神經毒性，目前已被FDA禁止使用。

2.5中醫藥的治療鄭海鵬等研究發現對于輕型甲型H1N1流感患者，中藥治療療效和奧司他韋治療療效總體比較無明顯差異;然而中藥對發熱癥狀的緩解效果不如奧司他韋，但對咳嗽癥狀的療效明顯好于后者［19］。中醫藥作為我國醫藥事業的寶貴財富，在治療病毒感染方面具有著獨特的優勢，在出現常用抗病毒藥耐藥或治療效果不佳時可以考慮使用中醫藥治療。3總結當前的流感形勢比較嚴峻，本文主要介紹了甲型H1N1流感發病機制及其治療藥物，為后來的研究者進一步地認識流感以及流感的治療提供一定的思路。

作者：洪子展 單位：安陽市第一中學