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1資料與方法

1.1HE染色切片腦組織病理形態學改變，進行病理分級。染色強度根據陽性細胞的百分比進行定性分級:病灶的表達＜20%為陰性(－)，＞20%為陽性(+)，以定性分級結果比較HSP70表達與星形膠質細胞瘤臨床病理特點的關系。

1.2統計學方法應用SPSS17.0進行分析，采用非參數Kraskal-Wallis、Dunnet-t檢驗、χ2檢驗和應用生存分析。

2結果

2.1HSP70蛋白的分布與表達HSP70陽性物質呈棕色顆粒狀，位于膠質細胞瘤的胞核和胞質中，以灶狀或顆粒點狀分布，不同病理分級HSP70免疫組化圖片，見圖1。HSP70在正常腦組織中呈基礎分布，HSP70計數值平均為5.60±1.82，各級星形膠質腫瘤細胞中HSP70分布呈逐級上升趨勢，經Spearman秩相關分析，腫瘤分級與HSP70分布呈正相關(r=0.685，P＜0.001)，具體分布情況，見表1。以正常腦組織為參照，腫瘤Ⅲ、Ⅳ級腦細胞中HSP70計數值分別為38.11±16.75、55.17±24.96，明顯高于正常腦組織(P＜0.01)。腫瘤Ⅰ、Ⅱ級HSP70計數值分別為15.2±7.58、24.38±14.40。

2.2HSP70表達與星形膠質細胞瘤臨床病理特點的關系62例星形膠質細胞瘤患者中，21例HSP70表達增高，與正常腦組織有差異(P＜0.05);HSP70表達情況與性別、年齡無關(P＞0.05);膠質瘤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期中表達陽性率。見表1。

2.3生存率比較隨訪觀察患者5年生存率，HSP70陽性組5年生存率(36.1%)明顯低于HSP70陰性組(61.5%)(P=0.029)。生存曲線圖，見圖2。

3討論

HSPs是機體應激反應性蛋白質，其作為一種“分子伴侶”參與細胞的生長、分化、基因轉錄，幫助胞內蛋白折疊、組裝和轉運，并具備免疫保護作用。在HSPs的大家族中，HSP70為高度保守的ATP酶，在細胞應急或非應急狀態下蛋白質的代謝及調控中起重要作用，其表達水平的改變可以反映細胞老化狀態，還可以作為判斷細胞應激能力和生理狀態的指標。除了分子伴侶功能外，HSP70在腫瘤免疫中的重要作用近年來也備受關注。HSP70表達增強往往與腫瘤細胞的低分化、淋巴結轉移、腫瘤耐藥等密切相關，可能參與腫瘤細胞的某些生物活動;另一方面又能誘導和增強機體抗腫瘤免疫反應，抑制腫瘤生長。研究報道，HSP70參與了腫瘤細胞周期的調控和表型改變，腫瘤細胞的異質性使HSP70在與其相結合時成為腫瘤抗原多肽的靶載體，協助機體免疫系統對抗原肽識別，從而誘導特異性的抗腫瘤免疫反應;HSP70能夠與腫瘤細胞內的腫瘤特異性抗原多肽結合形成復合物，通過與巨噬細胞、樹突細胞等抗原提呈細胞的表面受體特異的結合而激活特異性抗腫瘤免疫，而主要組織相容性復合體Ⅰ類分子如CD91、CD40、趨化因子、TLR4等參與介導途徑。HSP70可通過調整Th1/Th2調整機體免疫狀態或直接活化TCRγδT細胞或自然殺傷(NK)細胞參與非特異的抗腫瘤免疫作用。

正常組織細胞中的HSP70僅有少量表達，并主要定位于細胞質中，但在腫瘤細胞中，HSP70可擴散出胞質外的胞核和胞膜中。HSP70在腫瘤細胞中的異常定位與腫瘤自身的增生和無限生長的腫瘤學特性相適應，反映了腫瘤細胞的生物學特性。目前已在多種腫瘤中發現HSP70的高表達，在人腦膠質瘤細胞的系列蛋白表達譜分析鑒定中，HSP70被認為是高度惡性相關蛋白。本研究結果說明HSP70與膠質瘤的分化程度有密切關系。文獻表明，HSP70作為“分子伴侶”可以調節和穩定腫瘤的異常增殖過程，介導錯配蛋白的降解，協調腫瘤細胞的蛋白質快速代謝平衡從而使腫瘤細胞無限增殖，同時HSP70與腫瘤組織產生的多肽結合，通過MHC-I將抗原提呈給T淋巴細胞，引發抗腫瘤免疫;HSP70通過阻礙細胞色素C/dATP介導半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspases)的激活，阻斷功能性凋亡蛋白體的裝配抑制凋亡的發生來抑制凋亡;惡性腫瘤中HSP70高表達還與病人的帶瘤生存期呈現一定相關性。

HSP70可作為預測患者預后的一評價指標，同時也提示拮抗人腦膠質瘤中HSP70的合成，阻斷HSP70的抗凋亡作用可為膠質瘤的治療和改善膠質瘤的預后提供一種新的思路和方法。目前，多種涉及HSP70介導途徑的治療方法在其他類腫瘤中都有研究，如利用HSP70具備的免疫佐劑的特性通過腫瘤組織提取或基因工程生產HSP70抗原肽復合物，作為疫苗免疫機體，激發機體產生特異的抗腫瘤免疫的CTL效應;利用HSP70分子伴侶作用，通過抗體阻斷或反義脫氧寡核苷酸技術抑制腫瘤細胞中高表達的HSP70，下調與腫瘤細胞惡性增生相關的基因產物的穩定性，達到提高腫瘤細胞放療、化療敏感性，進而遏制腫瘤細胞的增生，誘導其死亡。可以預見，隨著HSP分子生物學和免疫學機制的研究進一步了解，伴隨對人腦膠質瘤與HSP相關性的臨床研究進一步深入，提高人腦星形膠質細胞瘤患者的生存期可期。

作者：王曉東陳善成楊俊葆李衛單位：暨南大學附屬第一醫院神經外科