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心臟病變時，心內神經遞質系統，尤其是腎上腺素能受體通路有不同程度的損害。心力衰竭時受體功能異常是致心律失常以及心功能損害的重要中介因素。受體通過調節各種離子通道(Na+、Ca2+、K+、Cl-通道)改變細胞內外離子濃度，影響細胞電活動，易致傳導性改變或產生后除極而誘發各種心律失常。利用遺傳性猝死狗模型證實了室性心律失常發生的機制為浦肯野纖維早期后除極誘發的觸發活動［1］。

現就目前涉及心律失常與受體、心律失常遺傳基礎及傳導系統有關研究作一概述。

一、β腎上腺素能受體

1.β腎上腺素能受體(β受體)在傳導系統的分布竇房結、心房內、房室結、希氏束和心室內傳導系統均有β1、β2受體分布。竇房結內β1、β2受體均高于周圍心房肌，房室結內β2受體最高。希氏束β1受體最低，希氏束、房室間隔β2受體最低。另外傳導系統各部位β1、β2受體密度不一致。竇房結與心房內均以β1受體為主，但竇房結中β2受體為心房的2.5倍，與竇房結特殊的生理功能相一致［2］。希氏束內β2受體比例最高，占(72±6)%，房室結為(51±3)%，房室間隔均為(36±1)%。心室肌與冠狀動脈相比，其β受體與G蛋白耦聯更牢固［3］，可能與心室肌以β1腎上腺素能受體為主而冠狀動脈以β2受體為主的亞型分布差異有關。

關于年齡對344只Fisher大鼠β受體影響的研究發現，隨年齡增長，房室結β受體密度下降，但受體親合力及亞型比率不變；而在左右心室，β受體的密度和亞型比率均無改變［4］。心力衰竭患者有β1受體下調，這種現象在心力衰竭早期就出現，且與心力衰竭的嚴重程度呈正相關；β2受體數目不變但功能下降，可能與抑制性G蛋白(G-proteininhibit)功能增強有關。β1、β2受體數目及比例在擴張型心肌病(DCM)、缺血性心肌病(ICM)心臟傳導系統中差別不明顯［5］。在經手術去除交感和副交感神經的動物模型中發現，β受體呈持續性上調，而M受體卻不受影響［6］。

2.β腎上腺素能受體在心律失常中的意義正常心肌細胞β受體激動不會產生異常電活動。當心臟病變，尤其在心力衰竭、心肌缺血、心肌梗塞時β受體通路受損，誘發心律失常［7］。急性心肌缺血時，缺血區域局部兒茶酚胺(CA)濃度較血漿CA濃度高數倍，刺激傳入和傳出性自主神經，使得功能性耦聯的β受體數目以及α1腎上腺素能受體反應性增加。浦肯野纖維上β受體可調節其傳導性，此由Na+通道激活介導。心力衰竭時β1受體下調而β2受體不變，提示β2受體可能在心力衰竭致心律失常中意義更大。眾多臨床研究發現并非所有的β受體阻滯劑對心肌梗塞后心律失常起相同的保護作用。非選擇性β受體阻滯劑對交感神經末梢腎上腺素釋放比選擇性β受體阻滯劑有更好的阻斷作用［8］。同時完全阻斷β1和β2受體較選擇性阻斷β1受體有更好的抗心律失常作用。這說明β2受體在急性心肌梗塞誘發的嚴重室性心律失常中具重要意義。推測機制可能是β2受體激活L-型Ca2+通道，或由細胞膜上離子交換提高細胞內Ca2+濃度，造成膜電位波動，誘發室性心動過速(室速)或心室顫動(室顫)。以上作用非cAMP依賴，可能是G蛋白與離子通道直接作用的結果［9］。

某些室上性心律失常的發生可能與冠狀動脈上的β受體密切相關。如病態竇房結綜合征，病理生理改變包括冠狀動脈痙攣、冠狀動脈微循環損傷和交感神經功能不全，這些很可能由于冠狀動脈上β受體功能下降所致［10］。β受體通路可開放IKATP(ATP敏感性K+通道)，導致細胞膜過度極化，Ca2+內流增加，進一步刺激一氧化氮(NO)合成［11］，最終擴張冠狀動脈。冠狀動脈搭橋術后發生竇房結和房室結動脈阻塞的患者更易發生心房顫動(房顫)，這也可能與冠狀動脈上交感神經系統β受體功能下降，造成冠狀動脈功能不全有關［12］。

3.β腎上腺素能受體與其它類型受體間的相互影響β受體與腺苷功能密切相關。心肌缺血時局部去甲腎上腺素(NE)釋放，促使腺苷合成；阻斷β受體可減少心臟腺苷合成和釋放。這可能因為受體阻斷后，ATP消耗減少，高能磷酸化合物濃度升高［13］。過去普遍認為腺苷通過A1(腺苷受體-Ⅰ型)抑制腺苷酸環化酶，保護心室肌。但在長時間室顫時，外源性CA可降低除顫閾值(DFT)，同時由于缺氧造成的腺苷含量增加通過拮抗腎上腺素能通路而提高DFT，從而不利于室顫的治療［14］。與年齡相關性β受體功能下降相似，隨年齡增長A受體(腺苷受體)也下調，尤其是特異性A1受體介導的抑制性信號通路的功能也降低，作用環節可能在腺苷/受體或受體/G蛋白水平［15］。

血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,Ang-II)作用于AT1(Ang-II受體-I型)受體，激活蛋白激酶C(PKc)，降低大鼠心臟β1受體的刺激作用。這種Ang-Ⅱ介導的PKc活化可能與弗波酯(phorbolester)介導的PKc活化有所不同。在動靜脈瘺動物模型中，假手術組以AT1亞型為主，而手術組以AT2亞型為主。應用β受體阻滯劑后，AT受體亞群分布部分逆轉回至AT1。這一現象在說明AT2在容量負荷造成的心臟擴大中起一定作用的同時，也揭示了β受體與AT受體之間存在功能上的相互作用［16］。

4.抗β腎上腺素能受體自身抗體在心律失常中的意義交感神經在調節心臟自律性方面起重要作用。轉基因小鼠心房過度表達β1腎上腺素能受體可致心率變異性(HRV)減少，心律失常發生率增加［17］。

過去對于抗β腎上腺素能受體抗體(抗β抗體)的研究多集中在心肌病上，認為心肌病發病與自體免疫異常有關，血清中出現高滴度的抗β1抗體。晚近在研究各種原發性電活動異常患者時發現原發性室性心律失常血清抗β抗體陽性率52.3%(11/21)，顯著高于正常對照組14.8%(15/101)。傳導阻滯組35.7%(5/14)也明顯高于正常對照組。但室性心律失常中具備兩種β受體的抗體，而傳導阻滯患者血清中只有抗β1抗體陽性的趨勢。房性心律失常患者血清中抗β1、β2抗體無顯著升高［18］。Paci用放射性配基結合抑制分析法檢測擴張型心肌病(DCM)患者，結果發現在DCM患者中伴有復雜性室性心律失常(CVA)者，血清中抗β抗體陽性率30%，遠高于不伴CVA者(5%)和正常人(0%)，從而推論DCM患者血清中β抗體的出現與CVA的發生密切相關而與心室功能不全程度無關。同時也提示了抗β抗體與室性心律失常的關系可能較其與心肌病本身更為相關更為直接［19］。

β腎上腺素能受體自身抗體在正常人體內有低水平存在，起自體調節β受體的作用，但異常的自體免疫過程產生高滴度抗體將會導致一系列受體后跨膜信號傳遞過程的改變。關于抗β抗體在心律失常發病機制中的研究目前多局限于回顧性研究，進一步確定抗β抗體存在是心律失常發病的啟動因素之一，還需做大量的前瞻性研究。另外高水平抗β抗體的存在也提示，

在臨床上是否可以采取清除血清抗體的方法，作為心律失常患者的輔助治療手段。

二、α腎上腺素能受體與心律失常

人類心臟存在α腎上腺素能受體(α受體)家族，α1有A、B、C、D4種亞型。目前已證實犬浦肯野纖維上存在α2受體［20］，但似乎人類心肌內沒有α2受體。所以對α受體與心律失常相關研究集中于α1受體。

α受體通路由磷脂酶C(PLC)激活分解磷酸肌醇二磷酸(PIP2)生成三磷酸肌醇(IP3)、二酰甘油(DAG)，最終調節Ca2+、Na+、K+濃度而產生細胞電活動的異常。這一過程是Ca2+依賴性的。在犬心肌梗塞后誘發室顫模型中，給予α受體阻滯劑可預防室顫發生。由此可見，α1受體特別是α1A亞型在嚴重心律失常中起重要作用［21］。刺激α1受體可加重離體大鼠心臟缺血再灌注心律失常，可能由于缺血時局部交感神末稍釋放內源性CA，激活α1A受體，通過增加Na+-H+交換，造成細胞內Na+濃度升高，Ca2+超負荷，易發生后除極和觸發活動所致［22］。另外細胞內高Ca2+可激活鈣敏感性K+通道(IKCa)，加重缺血時心律失常的發生。但也有人報道應用α1A阻滯劑卻未能明顯降低再灌注心律失常的發生［23］，如何解釋這一矛盾，尚需進一步研究。α1受體可抑制IK、Ito，延長浦肯野纖維動作電位復極化時間，有利于早期后除極誘發室性心律失常。犬浦肯野纖維與心內膜肌纖維對CA反應性存在差異，來源于α1受體相對密度差異，并且由此產生兩種組織連接處細胞電活動的不一致將有助于誘發心律失常［24］。

近年來，人們對Cl電流給予了極大的重視。豚鼠心室肌細胞存在cAMP激活的Cl電流(IClcAMP)，它可使膜除極化，縮短APD(動作電位時限)，導致心律失常，α受體激動劑可抑制這種β腎上腺素能受體激活的Cl電流［25］。但目前尚未發現人心肌細胞中存在Cl電流。

三、傳導系統分離技術研究

傳導系統分離技術的探索，將有助于了解傳導系統各部分細胞的組織化學和電生理特性，為心律失常發病機制的研究提供了有力的手段。

單個竇房結細胞的分離多取材于兔和豚鼠的心臟［26］。在離體心臟灌流、膠原酶酶解的基礎上，剪下竇房結區域，繼續酶解消化，最終分散成單個細胞。典型的竇房結細胞在顯微鏡下呈長梭形，長約50～80μm，寬10～15μm，橫紋較淡，有一個明顯的核居于胞漿中央區［27］。

浦肯野纖維的分離有多種方法，例如在4℃Kreb溶液中將離體心臟打開，從左室取一窄條附有浦肯野纖維的肌段(寬約2～3mm，平均橫切面積1.2mm2)，將游離的纖維末梢繼續灌注懸浮，最終得到單個浦肯野纖維細胞［28］。

以上傳統的細胞分離方法均較繁瑣，且多用于膜片鉗技術記錄單個細胞離子流的變化，故應用受限。Song等［29］創立了一種改良技術，根據傳導系統解剖學定位特點，沿心臟長軸分離出整個傳導系統。此法具有操作簡便，可觀察到傳導系統兩個相鄰部位之間的過渡組織，以及能與其他多種實驗目的相配合的優點。

四、心律失常的遺傳學基礎

美國每年有350000人死于心臟性猝死，然而至今遺傳性心律失常的分子細胞學機制仍是個謎，部分研究已將某些心律失常相關基因在染色體上定位。

長QT綜合征(LQT)是一種遺傳性疾病。近年來逐步認識到LQT起源于編碼心肌細胞離子通道蛋白基因的突變。4個LQT基因已被證實，亦不排除其它基因位點的存在［30］。LQT3基因SCN5A位于3號染色體，編碼心肌Na+通道，SCN5A通道基因突變引起通道功能增強(gain-of-channelfunction)。LQT2基因HERG編碼Ik通道alpha亞單位，位于7號染色體。HERG鉀通道基因突變可造成通道功能下降。11號染色體上KVLQT1編碼蛋白質的生理特性尚不清楚，但從其互補DNA序列分析中提示這一蛋白質可能是一種新型K+通道［31］。LQT4基因位于4q25-7，部分患者伴有面肩胛肱部肌營養不良(facioscapulohumeralmusculardystrophy,FSHD),且FSHD基因位于4q35-ter，推測兩者可能有一定關系。

家族性DCM中有一種特殊類型——傳導系統紊亂性擴張型心肌病(CDDC)，其家族成員在20～30歲之間表現出明顯的心律失常和房室阻滯。對俄亥俄州(Ohio)一家族進行連鎖分析，發現CDDC基因位于1號染色體中心區(1p1-1q1)。最初連接蛋白connexin40(縫隙連接的蛋白成份)基因被認為是CDDC的代表基因，但未得到進一步證實。最近Mark等［32］(1996)對一個瑞士-德國家族的連鎖分析結果，將基因定位于3號染色體短臂上(3P22-P25)，具體代表基因產物不知。

另外對家族性房顫的基因分析，也發現其與染色體上某一位點變異密切相關［33］。以上資料表明遺傳在心律失常中占重要地位。大量人群調查，尤其是家族基因連鎖分析，將有助于從基因水平揭示心律失常的發病機制。

五、房顫的離子、受體研究

房顫是最常見的慢性心律失常，西方60歲以上的人群有2%～4%的患者有房顫。房顫的電生理特點為有效不應期和動作電位時限縮短，不應期離散度增加，但對房顫發生的細胞學機制了解很少。目前研究多集中在房顫時離子電流的異常上。有關研究表明，慢性房顫患者心房動作電位時限和有效不應期的縮短是由于外向K+電流減弱所致，且與特異性心房K+電流密度的改變相關。Ikα亞單位蛋白有KV1.5和KV2.1兩種類型，慢性房顫時KV2.1密度不變，而KV1.5明顯減少，且與Ik密度下降相一致，說明KV1.5是人心房肌細胞中Ik的主要成份［34］。另外慢性房顫患者，IkAch(Ach激活的外向鉀電流)、L-型Ca2+通道、ICa的mRNA顯著下降，降低程度與房顫病程呈正相關。

心房肌內M受體含量豐富，迷走神經興奮后釋放Ach作用于M受體，通過G蛋白激活的外向K+電流，可使細胞膜過度極化，動作電位時限縮短。由于迷走神經末梢在心房中的離散性分布，迷走興奮時，IkAch的激化程度在空間上亦非均一，從而造成各部分電活動不一致，有效不應期離散度增加，易化折返形成，誘發房顫。β腎上腺素能受體通路對IkAch、L型Ca2+通道均有激活作用，故在房顫發生中可能有意義。在對多種離子通道調控的研究中發現一特殊現象，M2、β2腎上腺素能受體對離子通道均為正調節，但在房顫中這些離子通道密度顯著減少，是否離子通道也與受體一樣，對受體后徑路的刺激產生下調反應還有待進一步探索。

在對多種心律失常患者抗β抗體研究中，房性心律失常似與抗β抗體相關性不大，可能由于心房肌中M2受體在細胞自律性調控中占優勢所致，故可考慮研究一下房性心律失常尤其房顫患者是否存在高水平的抗M2抗體。

AT受體在房顫發病中意義不甚明了。已有研究發現慢性房顫患者A

TI受體mRNA顯著降低，可能與房顫后心房功能不全有關。但AngⅡ也具有離子通道調節作用。如Ang-Ⅱ可激活心臟受體而影響Na+通道，增加細胞膜上Na+通道的開放概率、激活與失活速率。Ang-Ⅱ增強Ca2+通道作用是通過受體與通道的直接作用。以上均表明Ang-II可能會在心律失常發病中起一定作用，但AT受體究竟是否有影響，以及其作用環節仍值得探討。